Журнал неврологии и психиатрии / 2007 / NEV_2007_08_08

аритмий, повышением риска внезапной остановки сердца и летальности [17, 18]. Сказанное усложняет диагностику как основного, так и коморбидного расстройства, увеличивая тем самым частоту госпитализаций больных и длительность их пребывания в стационаре. Широкая распространенность депрессивных расстройств и их негативное влияние на те- чение и прогноз сердечно-сосудистых заболеваний делают необходимой комбинированную — соматотропную и психотропную терапию больных с сочетанием рассматриваемых форм патологии.

В последние несколько десятилетий накоплен большой опыт, касающийся применения разных групп психотропных средств с гипотензивным действием у больных АГ [6]. Но клинико-фармакологические аспекты психофармакотерапии с использованием соматотропных эффектов (гипотензивного, антибулимического) антидепрессантов современных генераций при лечении больных с сочетанием АГ, метаболических нарушений и депрессией разработаны еще недостаточно.

Что касается нарушений обмена при АГ, то они связаны в основном с дислипидемией, измененной толерантностью к глюкозе, ожирением, гиперинсулинемией и гиперурикемией [3]. Результаты одного из исследований [21] показали, что изолированная АГ без перечисленных изменений встречается менее чем у 20% пациентов, а сочетание их, в частности дислипидемии и повышенного АД, повышает риск развития сердечно-сосудистых осложнений [12]. Течение АГ у больных с такими нарушениями и сахарным диабетом II типа отличается рефрактерностью к проводимой антигипертензивной терапии, а также более ранним поражением органов-мишеней [3].

Несколько лет назад считалось, что лечение больных АГ следует начинать с монотерапии тем или иным антигипертензивным препаратом, и только при его неэффективности нужно переходить к комбинированной терапии. В последние годы эти взгляды несколько изменились в отношении более широкого использования комбинированной терапии АГ, особенно при наличии метаболических нарушений [8, 9]. Речь идет обычно о комбинированной соматотропной и психотропной терапии, при которой требования к переносимости и безопасности психофармакотерапии, естественно, повышаются.

На сегодняшний день наиболее изученной группой антидепрессантов, применяющихся у больных с кардиальной патологией, являются селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). К ним относится циталопрам, обладающий наибольшей селективностью [15]. Он оказывает минимальное влияние на изоферменты цитохрома Р450, обуслoвливающего межлекарственные взаимодействия [20]. Циталопрам имеет средний период полувыведения (свыше 30 ч), что в совокупности с линейной кинетикой позволяет избежать осложнений при отмене препарата, обусловливая наиболее благоприятный спектр побочных эффектов среди всех СИОЗС.

Целью исследования было изучение клинической эффективности и переносимости комбинированной (психотропной и соматотропной) терапии у больных АГ с метаболическими нарушениями и депрессией.

Материал и методы

В основную группу были включены 23 пациента, 20 женщин и 3 мужчины, средний возраст которых составлял 47±7,4 года. В этой группе проводилась комбинированная терапия соматотропными и психотропными средствами.

Контрольную группу составили 13 пациентов, 7 женщин и 6 мужчин; средний возраст — 51,3±5,5 лет. Им назначались только соматотропные средства.

У всех обследованных больных выявлена мягкая или умеренная АГ: I степени (у 78% больных), II степени (у 22%). Длительность заболевания АГ в основной группе составила 7,6±4,9 года, в контрольной — 12,3±10,1 года.

При антропометрическом измерении у всех пациентов был определен абдоминальный или андроидный тип ожирения (I—III степень ожирения).

По критериям ВОЗ (1997), индекс массы тела (ИМТ), равный 18,5—24,9 кг/м2, свидетельствует о норме, <18,5 кг/м2 дефиците массы тела, а 25,0— 29,9 кг/м2 — о предожирении у наших пациентов. Ожирение I степени наблюдалось у 21% пациентов, II степени — у 33% и III степени — у 46%. Исходный показатель ИМТ составил соответственно 30,0—34,9, 35,0—39,9 и ≥40 кг/м2. Кроме того, у всех пациентов основной группы было выявлено в той или иной степени выраженное нарушение углеводного обмена — от нарушения толерантности к глюкозе до сахарного диабета II типа. В контрольной группе у всех пациентов имела место дислипидемия и у 9 больных была нарушена толерантность к глюкозе.

Депрессия у обследованных больных была умеренной и легкой степени тяжести. Суммарный балл по шкале Монтгомери—Асберга в основной группе варьировал от 18 до 32 (средний 25,2±3,8), в контрольной группе — от 18 до 34 (средний 23,7±5,9).

Из исследования исключались больные с тяжелой степенью гипертонической болезни (систолическое АД ≥180 мм рт.ст., диастолическое АД ≥ 110 мм рт.ст.), пороками сердца, недостаточностью кровообращения II —III степени, психотической симптоматикой (бред, галлюцинации и др.) как на момент обследования, так и в прошлом, признаками грубого органического поражения головного мозга, женщины в период беременности и лактации, больные наркоманией и хроническим алкоголизмом, больные с аллергическими реакциями на исследуемые психотропные препараты в анамнезе, резистентные к терапии психотропными препаратами.

Все пациенты обеих групп получали базовую соматотропную терапию препаратами следующих классов антигипертензивных средств: диуретики, β-бло- каторы, антагонисты кальция, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), антагонисты рецепторов ангиотензина II, агонисты имидазоловых рецепторов, α-адреноблокаторы. Кроме того, больным были назначены гиполипидемические (фибраты, статины) и сахарпонижающие средства (80,6% пациентов).

Что касается психотропных средств, то всем пациентам основной группы назначался циталопрам в дозе 20—40 мг/сут. При этом 74% больных получали только этот антидепрессант. В остальных 26% случаев по показаниям дополнительно назначались перфеназин — 8 мг/сут, пропазин — 50 мг/сут, диазепам — 5 мг/сут, феназепам — 1 мг/сут и клоназепам — 2 мг/сут (об этом более подробно будет сказано в следующем разделе статьи).

Оценка психического состояния пациентов основывалась на клинико-психопатологическом обследовании, диагностических критериях МКБ-10 и данных клинической шкалы самоотчета SCL-90, а также на показателях шкалы депрессии Монтгомери—Асберга (Montgomery—Asberg de-

pression scale — MADRS) и шкалы «Общего клинического впечатления» — CGI.

Оценка эффективности и переносимости проводилась при 1-м визите больного, через 7 дней, затем после 4 и 12 нед терапии. «Значительной» считалась эффективность терапии при снижении общего балла по шкале MADRS на 50%, «умеренной» — на 30—49%, «незначительной» — менее чем на 29%.

При оценке антигипертензивного эффекта ориентировались на уровень АД — при АГ достижение значений, не превышающих 140/90 мм рт.ст., при АГ с сахарным диабетом — не выше 130/80 мм рт.ст.

Для изучения переносимости и безопасности психотропной терапии регистрировали показатели не только АД, но и частоты сердечных сокращений (ЧСС), а также показатели ЭКГ, клинические и биохимические анализы крови и мочи в динамике.

Побочные эффекты терапии выявляли на основании жалоб пациентов и их целенаправленного расспроса при каждом визите. «Хорошей» считали переносимость при отсутствии побочных эффектов в течение всего периода лече- ния; «удовлетворительной» — при наличии соответствующих преходящих нарушений, но не требующих отмены препарата; «неудовлетворительной» — при наличии побочных эффектов, требующих отмены препарата. Оценка соматиче- ского состояния в целом проводилась до лечения и при последнем визите больных.

Статистическую обработку проводили с помощью программы Statistica 6.0 с использованием описательной и непараметрической статистики. Количественные данные представлены в виде М±σ, где М — среднее значение выборки, а σ — стандартное отклонение от среднего. Уровень значи- мости различий считали достоверным при р<0,05.

Результаты

По МКБ-10 у наших пациентов были диагностированы следующие психические расстройства: «Непсихотическое депрессивное расстройство органиче- ской природы» (рубрика F06.36) — у 16,7% больных, «Расстройства настроения» (F3) — у 69,4%, «Невротические, связанные со стрессом, и соматоформные расстройства» (F4) — у 13,9%.

При депрессии сосудистого генеза (т.е. органиче- ской природы), выявленной у больных с большой длительностью гипертонической болезни (максимальная 23 года), наблюдались повышенная утомляемость, пониженная самооценка, гиперестезия, слезливость, инсомнические нарушения, интеллектуально-мнести- ческие расстройства. Невротические расстройства в рамках «Смешанного тревожного и депрессивного расстройства» (F41.2) характеризовались выраженностью соматовегетативных расстройств. В структуре аффективных расстройств у больных гипертонической болезнью с метаболическими нарушениями наибольший удельный вес имеют хронические депрессивные расстройства (циклотимические, дистимические и рекуррентные). Клинико-катамнестический анализ показал, что приблизительно 1/3 больных ранее лечи- лись у психиатра, часть из них стационарно.

В большинстве случаев депрессии у обследованных больных были смешанного генеза. В формировании депрессивных расстройств играли роль не только соматические, но и психотравмирующие факторы (смерть близкого человека, тяжелая болезнь и уход за больным родственником, конфликтная ситуация на службе, вынужденная миграция). В ряде случаев

имели место выраженные нозогенные реакции, возникшие в связи с постановкой нового диагноза, ухудшением соматического состояния, появлением гипертонических кризов.

Проведенное исследование показало, что при комбинированной — соматотропной и психотропной

— терапии эффективность была «значительной» (снижение суммарного балла по шкале MADRS на 50%) у 74%, при этом по шкале CGI у 3 больных наблюдали «очень выраженное улучшение», у 14 — «выраженное улучшение». Что касается остальных 26% пациентов, то у 5 (21,7%) эффективность комбинированной терапии была «умеренной», у 1 (4,3%) — «незначительной».

Уже после 2 нед терапии наблюдалось обратное развитие симптомов соматической и психической тревоги, тимоаналептический эффект отмечался несколько позже на 3—4-й неделе лечения. Субъективно больные отмечали уменьшение напряженности, тревоги, восстановление сна, повышение активности. Снижение уровня тревоги и депрессии способствовало соблюдению правильного режима питания, уменьшению частоты эпизодов переедания. Депрессия у больных гипертонической болезнью с метаболическими нарушениями в некоторых случаях соче- талась с паническим расстройством (у 4 больных), генерализованным тревожным расстройством (у 1), социальными фобиями (у 3). Циталопрам был особенно эффективным в отношении коморбидных психических расстройств.

Важно отметить, что проводимая психофармакотерапия не нарушала социальное функционирование пациентов и их профессиональную деятельность.

Как указывалось выше, у 6 (26%) больных психофармакотерапия была комбинированной: помимо циталопрама, в 3 случаях использовали анксиолитики бензодиазепинового ряда при выраженных диссомнических нарушениях, у 1 больной с гипертони- ческими кризами, провоцирующимися психоэмоциональными факторами, клоназепам применяли симптоматически (при кризах). Комбинация антидепрессанта с нейролептиком использовалась при сенесто- патически-ипохондрических нарушениях, сочетании депрессии с соматоформными, алгическими расстройствами, 2 больным был назначен перфеназин и 1 — пропазин. Эти отдельные случаи не отразились на общих результатах.

После 12-недельной комбинированной терапии у 20 (87%) пациентов основной группы была отмече- на положительная динамика почти всех изученных показателей соматического состояния (см. таблицу). Переносимость психофармакотерапии была «хорошей» у 78,2% больных, «удовлетворительной» у 21,7%. В первые недели терапии циталопрамом не было отмечено усиления тревоги и нарушения сна, характерных для других СИОЗС. У 3 пациентов были зарегистрированы желудочно-кишечные побочные эффекты, 2 пациента отметили сонливость, вялость в тече- ние дня. Нежелательные являния у этих больных редуцировались через несколько дней и не потребовали отмены препарата. Отказ от дальнейшего лечения по причине появления побочных эффектов был зарегистрирован в 2 случаях (эти пациенты не вошли в общее число обследованных).

После 12-недельной соматотропной терапии у 9 (69,2%) пациентов контрольной группы также наблюдалась положительная динамика в соматическом состоянии, но изменения большинства изученных показателей не были достоверными (см. таблицу). «Зна- чительное» улучшение психического состояния по результатам психометрического тестирования наблюдали у 3 (23%) пациентов, еще у 4 (30,8%) пациентов контрольной группы эффективность соматотропной терапии была «удовлетворительной».

Антигипертензивный эффект (достижение целевых уровней АД) комбинированной, т.е. психотропной и соматотропной, терапии превосходил терапию соматотропными препаратами на 17,8%.

Обсуждение

Тактика психофармакотерапии при лечении депрессии у больных АГ с метаболическими нарушениями определяется не столько степенью тяжести психического состояния и синдромальными особенностями депрессии, сколько ее безопасностью. Дело в том, что многие психотропные средства вызывают увеличение массы тела. Что касается антидепрессантов, то увеличение массы тела в этом случае может быть связано с улучшением аппетита и появлением чувства удовольствия от пищи, что является симптомом улучшения состояния больного. Кроме того, антидепрессанты (например, трициклические, ингибиторы МАО [13]) могут увеличивать аппетит и за счет повышения потребности в углеводах и отеков. В настоящее время появились также данные о связи между уровнями лептина и фактора некроза опухоли α (ФНОα) в плазме крови и эффектами повышающих вес антидепрессантов [15].

Антидепрессанты нового поколения, например СИОЗС, вызывают меньшее повышение аппетита и массы тела [14]. Так, использованный нами циталопрам в меньшей степени, чем сертралин и флуоксетин, оказывает влияние на массу тела. Он имеет пре-

имущество перед ними и с точки зрения межлекарственных взаимодействий, что объясняется минимальным воздействием на систему цитохрома Р450. Кроме того, в отличие от указанных антидепрессантов циталопрам, как правило, не вызывает усиления тревоги и диссомнических нарушений в первые недели терапии и не требует назначения корректоров. Достоинствами циталопрама являются также возможность проведения лечения фиксированными дозами, отсутствие необходимости мониторинга концентрации препарата в крови и минимальная потребность в титровании доз, благоприятный фармакокинетический профиль, позволяющий назначать его однократно в течение суток. Последнее повышает приверженность пациентов к лечению данным препаратом.

Âсвязи с использованием в нашей работе при комбинированной терапии некоторых нейролептиков следует отметить, что атипичные антипсихотики, отличаясь низким риском возникновения неврологи- ческих побочных эффектов, могут вызывать такие нежелательные явления, как гиперлипидемия, гипергликемия, повышение массы тела, возникновение сахарного диабета 2-го типа и другие достаточно опасные нарушения метаболизма [7], хотя, по некоторым данным [19], существенных различий в эффективности и безопасности новых и классических нейролептиков (в частности, перфеназина) не отмеча- ется. Тем не менее известно, что в процессе психофармакотерапии могут возникать нарушения внутрижелудочковой проводимости, замедление реполяризации миокарда желудочков, определяющиеся расширением комплекса QRS и удлинением интервала QT. С применением некоторых антипсихотиков (в большей степени тиоридазина и зипрасидона) и антидепрессантов (трициклических антидепрессантов и мапротилина) за счет удлиненного интервала QT связано повышение риска возникновения желудочковой тахикардии и фибрилляции желудочков [7].

Âнастоящем исследовании при применении перфеназина и пропазина не было отмечено увеличение

длительности интервала QTc, что согласуется и с данными литературы [1]. Этаперазин в сочетании с ципрамилом оказывал антиастеническое, психостимулирующее действие при астенодепрессивных состояниях с алгическими, ипохондрическими включениями. Лечение ципрамилом в комбинации с пропазином способствовало отчетливой редукции тревожно-фо- бических нарушений.

Таким образом, комбинированное лечение АГ с использованием соматотропных и психотропных средств в тех случаях, когда основное заболевание осложняется метаболическими нарушениями и сопутствующей депрессией, оказывает выраженный гипотензивный эффект, а также положительное влияние

на углеводный и липидный обмен. Терапия только соматотропными препаратами по сравнению с комбинированной в таких случаях оказывается менее эффективной: достижение целевых уровней АД наблюдается у 69,2% больных против 87% при комбинированной терапии и не отмечается достоверной динамики показателей глюкозы в плазме крови липидного обмена.

Использованные в исследовании психотропные препараты — циталопрам, а также перфеназин, пропазин, транквилизаторы бензодизепинового ряда) в рекомендуемом диапазоне доз могут считаться препаратами выбора для лечения депрессии у больных АГ с метаболическими нарушениями.

ной гипертонии. В кн.: Руководство по артериальной гипертонии. М: Медиа Медика 2005; 655—677.

10.Шальнова С.А., Деев А.Д., Вихирева О.В. и др. Распространенность артериальной гипертонии в России: информированность, лечение, контроль. Профилактика заболевания и укрепление здоровья 2001; 2: 3—7.

plement July 2004; 186—198.

21.Stoks J. III, Kannel W.B., Wolf P.A. et al. Blood pressure as a risk factor for cardiovascular disease. The Framingham study — 30 years of follow-up. Hypertension 1989; 13: Suppl I: 1—13: 1—18.