5. Гуморальная регуляция

5.1. Общие вопросы гуморальной регуляции в организме; 5.2. Гормоны желёз внутренней секреции.

5.1. Общие вопросы гуморальной регуляции в организме

Гуморальный (humoralis) - влага, жидкость. Гуморальная регуляция организма – регуляция жизнедеятельности органов и систем, осуществляемая биологически активными веществами, растворенными в жидких средах организма.

Отсюда: гуморальные факторы – образующиеся в различных тканях и органах биологически активные вещества (БАВ), действие которых на организм опосредовано через его жидкие среды.

Аутокринная форма управления – изменение функции клетки химическими субстратами, выделяемыми в межклеточную среду самой клеткой.

Паракриная форма управления – выделение клетками химических средств управления в межклеточную жидкость. Химические субстраты, распространяясь по межтканевым пространствам, могут управлять функцией клеток, расположенных на некотором удалении от источника управляющих воздействий.

Гуморальная форма управления реализуется при выделении БАВ в кровь, посредством которой они достигают всех органов и тканей.

Секрет – продукт метаболизма клетки.

Выведение секрета из клетки через ее базолатеральную мембрану в интерстициальную жидкость, откуда он попадает в кровь и лимфу, называется внутренней секрецией, эндосекрецией, инкрецией. (Внешняя, или экдосекреция – вывод секрета через апикальную мембрану в просвет ацинусов, протоки желез, полость ЖКТ.)

Гормоны – специфические регуляторы, которые секретируются эндокринными железами в кровь или лимфу, а затем попадают на клетки-мишени. Способны вызывать специфические изменения обмена веществ, функций и структуры органов и тканей.

Свойства гормонов железы внутренней секреции:

1. Каждый гормон действует на определенные органы и функции.

2. Высокая биологическая активность, концентрация 10 ^–11, 10^-8 м.

3. Дистантные действия – действуют на органы и ткани, расположенные вдали от

эндокринных желез.

4. Имеют малые размеры молекул (способность к проникновению)

5. Быстро разрушаются тканями.

6. Не имеют видовой специфичности (применение препаратов свиных желёз).

В противопоставлении с нейромедиаторами:

1. Гормон активирует всю популяцию клеток, имеющих рецепторы этого гормона.

2. Гормон проходит путь от места выделения до места рецепции в миллион раз больший,

чем нейромедиатор.

3. Количество гормона разбавляется кровью и поэтому концентрация составляет всего

10^-11- 10^-8 м.

4. Гормональные рецепторы, которых в тканях содержится мало, чаще не

сконцентрированы в определенном месте, а распределены равномерно.

5. От момента секреции до связывания с рецептором проходят минуты или десятки минут.

6. Гашение гормонального сигнала происходит медленно, т.к. гормоны растворены во

всем объеме крови и для понижения их концентрации необходимо, чтобы прошло

большое количество крови через ткани-мишени, печень или почки, где происходит

разрушение гормонов.

Функциональная активность эндокринной железы может регулироваться «субстратом», на который направлено действие гормона, по принципу «отрицательной обратной связи».

Примеры:

1) Глюкоза стимулирует секрецию инсулина из b-клеток островков Лангерганса, а инсулин понижает концентрацию глюкозы в крови, активируя её транспорт в мышцы и печень.

2) Паратгормон и кальцитонин влияют на концентрацию кальция и фосфатов в крови. Паратгормон вызывает выход минеральных веществ из кости и стимулирует реабсорбцию кальция в почках и кишечнике, в результате увеличивается концентрация Са²⁺ в плазме крови. Кальцитонин, наоборот, стимулирует поступление Са²⁺ и фосфатов в костную ткань, в результате чего концентрация минеральных веществ снижается. При высокой концентрации Са²⁺ в крови подавляется секреция паратгормона и стимулируется секреция кальцитонина. При снижении Са²⁺ - наоборот.

Такая регуляция постоянства внутренней среды организма, происходящая по принципу отрицательной обратной связи, очень эффективна для поддержания гомеостаза, однако она не может обеспечивать все адаптационные задачи организма.

Чтобы эндокринная система могла «отвечать» на самые разнообразные раздражители, реагировать на эмоции и т.д. должна существовать связь между эндокринными железами и нервной системой.

Основные связи между нервной и эндокринной системой регуляции осуществляются посредством взаимодействия гипоталамуса и гипофиза.

Нервные импульсы, приходящие в гипоталамус, активируют секрецию рилизинг-факторов (либерины и статины). Мишенью для либеринов и статинов является гипофиз.

Каждый из либеринов взаимодействует с определенной популяцией клеток гипофиза и вызывает в них синтез соответствующих тропинов и гормонов: тиреолиберин – тиреотропина (ТТГ), соматолиберин – соматотропина (СТГ), пролактолиберин – пролактина, гонадолиберин – фолликулостимулирующего (ФСГ) и лютеинизирующего (ЛГ) гормонов, кортиколиберин – адренокортикотропного гормона (АКТГ).

Тропные гормоны (тропины) гипофиза регулируют деятельность подчинённых желёз внутренней секреции и выполняют ряд самостоятельных эндокринных функций.

Тропины, секретируемые гипофизом, поступают в общий кровоток и, попадая на соответствующие железы, активируют в них секреторные процессы.

ТТГ влияет на щитовидную железу, ФСГ и ЛГ на половые железы, АКТГ на кору надпочечников.

СТГ оказывает гормональное влияние на печень, пролактин на молочную железу.

Статины оказывают на гипофиз противоположное влияние - подавляют секрецию тропинов: соматостатин – ТТГ и СТГ; пролактостатин - пролактина.

Регуляция деятельности гипофиза и гипоталамуса, кроме сигналов, идущих «сверху вниз», осуществляется гормонами исполнительных желез. Эти «обратные» сигналы поступают в гипоталамус и затем передаются в гипофиз, что приводит к изменению секреции соответствующих тропинов. После удаления или атрофии эндокринной железы стимулируется секреция соответствующего тропного гормона; наоборот, при гиперфункции железы секреция соответствующего тропина подавляется.

Обратные связи не только позволяют регулировать концентрацию гормонов в крови, но и участвуют в дифференцировки гипоталамуса в онтогенезе.

Образование половых гормонов в женском организме происходит циклически, что объясняется циклической секрецией гонадотропных гормонов. Синтез этих гормонов контролируется гипоталамусом, образующим гонадолиберин. Если самке пересадить гипофиз самца, то пересаженный гипофиз начинает функционировать циклично.

Половая дифференцировка гипоталамуса происходит под действием андрогенов. Если самца лишить половых желез, то гипоталамус будет дифференцироваться по женскому типу.

Вместе с тем, в железах внутренней секреции, как правило, иннервированы только сосуды. Изменение биосинтетической и секреторной активности эндокринных клеток регулируется главным образом действием метаболитов и гормонов, причем не только гипофизарных.

Большинство нервных и гуморальных путей регуляции сходится на уровне гипоталамуса. Благодаря этому в организме образуется единая нейроэндокринная регуляторная система.

Нейроны ЦНС, как и другие клетки организма, находятся под влиянием гуморальной системы регуляции. Например, формирование полового инстинкта, невозможно без андрогенов и эстрогенов.

НС, эволюционно более поздняя, имеет как управляющие, так и подчиненные связи с эндокринной системой. Эти 2 регуляторные системы дополняют друг друга, образуя единый механизм нейрогуморальной регуляции.

Механизмы действия гормонов на клетку.

Есть три варианта влияния гормона на клетку-мишень:

1. Изменение распределения веществ в клетке.

2. Химическая модификация клеточных белков.

3. Индукция или репрессия процессов белкового синтеза.

Эти первичные эффекты приводят к изменению количества и активности регуляторных белков клетки, скорости ферментативных процессов.

Один из основных механизмов гормонального влияния на распределение (компартментализацию) веществ в клетке – изменение ионной проницаемости клеточных мембран.

Регуляторное влияние белково-липидных гормонов, катехоламинов и других, опосредовано через систему вторичных посредников (цАМФ, цГМФ, ионы Са²⁺ и т.д.).

Образование этих посредников приводит к выходу ионов Са²⁺ из эндоплазматической сети и стимуляции протеинкиназы С.

В каждой клетке функционирует система, регулирующая чувствительность рецепторов к гормону.

Обычно уровень гормонов, действующих через активацию рецепторов, повышается на несколько минут. Этого достаточно, чтобы произошло образование нужного количества вторичных посредников.

Если же уровень гормона останется повышенным в течение десятков минут или часов, то развивается десенсибилизация соответствующего рецептора. (Фосфорилирование рецептора протеинкиназой, активированной вторичными посредниками).

Если механизмы десенсибилизации не устраняют регуляторный сигнал, то происходит интернализация гормон-рецепторных комплексов, они переходят с поверхности внутрь клетки. При снижении концентрации гормона в крови эти рецепторы вновь встраиваются в плазматическую мембрану.

Наиболее медленная, но и наиболее мощная система эндокринной регуляции, действует через стероидные и тиреоидные гормоны. Эти липофильные молекулы поникают через липидный бислой и связываются со своими рецепторами в цитоплазме или ядре. Затем гормон-рецепторный комплекс связывается с ДНК и белками хроматина. Эффект действия этих гормонов на содержание того или иного белка в клетке реализуется за счет включения-выключения новых генов.

гормоны
Белково-пептидные	Производные аминокислот	Стероидные
Гормоны ЖКТ, все тропные гормоны	Тиреоидные, гормоны эпифиза, катехоламины, мелатонин, серотонин, гистамин	Глюкокортикоиды, минералокортикоиды, половые гормоны

Белково-пептидные гормоны образуются из белковых предшественников, называемых прогормонами ( Прегормон → Прогормон → Гормон). Синтез прогормона осуществляется на мембранах гранулярной эндоплазмической сети эндокринной клетки. Везикулы с образующимся прогормоном переносятся в комплекс Гольджи. Там, под действием мембранной протеиназы, от молекул прогомона отщепляется определенная часть аминокислотной цепи (образуется гормон). Везикулы с гормоном сливаются с плазматической мембраной и высвобождаются во внеклеточное пространство. Концентрация белково-пептидных гормонов в крови обычно составляет 10^{- 9} - 10 ^-10 моль. При стимуляции ЭНС концентрация возрастает в 2 – 5 раз. Период полураспада этих гормонов в крови 10 – 20 минут. Они разрушаются протеиназами клеток-мишеней, крови, печени, почек.

Гормоны производные аминокислот: из тирозина образуются катехоламины, тиреоидные гормоны; из триптофана мелатонин, серотонин; из гистидина гистамин.

Гистамин образуется из аминокислоты гистидин. Концентрируется в тучных клетках за счет фермента гистидин-декарбоксилазы. Хранятся в специальных гранулах. Из тучных клеток может попадать в кровь. Расширяет артериолы и капилляры. Повышает проницаемость капиллярных сосудов. Является стимулятором секреции слюны и желудочного сока. Участвует в аллергических реакциях. Существуют специальные блокаторы гистаминовой рецепции: Н ₁ – блокаторы: димидрол, супрастин. Н ₂ – блокаторы: циметидин.

Стероидные гормоны образуются из холестерина в корковом веществе надпочечников, а также в половых железах (кортикостероиды, глюкокортикоиды (кортизол), минералокортикоиды (альдостерон), тестостерон, эстрадиол, эстрон, прогестерон). Свободный холестерин поступает в митохондрии, где превращается в прогненолон (под действием ферментов), прогненолон поступает в эндоплазмическую сеть и после этого в цитоплазму.

В корковом веществе надпочечников синтез стероидных гомонов стимулируется кортикотропином, в половых железах – лютеинизирующим гормоном. Эти гормоны ускоряют транспорт эфиров холестерина в эндокринных клетках и активируют митохондриальные ферменты. Тропные гормоны также активируют процессы окисления сахаров и жирных кислот в эндокринных клетках, обеспечивая стероидогенез энергией и пластическим материалом.

Стероидные гормоны легко проникают в клеточную мембрану, поэтому их секреция происходит параллельно синтезу.

Содержание стероидов в крови определяется соотношением скоростей их синтеза и распада. Регуляция этого содержания осуществляется главным образом путем изменения скорости синтеза. Тропные гормоны стимулируют этот синтез. Устранение влияния тропных гормонов приводит к торможению синтеза. Действующие концентрации стероидных гормонов: 10 ^{– 11} – 10 ^{– 9}. Период их полураспада: ½ - 1 ½ ч.

Гормоноподобные вещества. Эйкозаноиды. Оказывают местное действие, сохраняются в крови в течение нескольких секунд. Образуются во всех органах и тканях практически всеми типами клеток. Период полураспада 1 – 20 с. Синтез начинается с отщепления арахидоновой кислоты от мембранного фосфолипида в плазматической мембране. Синтетазный комплекс представляет собой полиферментную систему на мембранах эндоплазмической сети. Ферменты, инактивирующие эйкозаноиды, имеются практически во всех тканях, наибольшее количество - в легких.

Гормоны, имеющие гидрофильную природу (белково-петидные, катехоламины и др.) синтезируются «впрок» и выделяются в кровь определенными порциями за счет опустошения везикул.

Стероидные, тиреоидные гормоны, и эйкозаноиды не накапливаются в специальных структурах. Благодаря липофильности они свободно проходят через плазматическую мембрану и попадают в кровь.

Их содержание регулируется скоростью синтеза.

Поступая в кровь, гормоны связываются с белками плазмы. Обычно 5 –10 % гормонов находятся в крови в свободном состоянии, может взаимодействовать с рецепторами.