Гастропатии при приеме нпвп
НПВП- гастропатии связаны с подавлением изофермента циклооксигеназы -1 (ЦОГ-1), который постоянно присутствует во многих тканях, синтезирующих простагландины, регулирует нормальную активность тех или иных клеток, обеспечивая тем самым цитопротекцию слизистой желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), сосудистый гемостаз и функционирование почек. Тогда как изофермент ЦОГ-2 экспрессируется только в очаге воспаления, определяя избыточное образование простагландинов провоспалительной активности. Эффективность и безопасность НПВП связаны с избирательным подавлением ЦОГ-2 . Следовательно, НПВП, сильнее подавляющие активность ЦОГ-1 (ацетилсалициловая кислота, например), чаще вызывают поражение ЖКТ, чем препараты, более подавляющие ЦОГ-2 или обладающие действием эквипотентным в отношении обоих ЦОГ (диклофенак натрия), либо время-зависимым эффектом в отношении ЦОГ-1 (ибупрофен). Один из первых клинических метаанализов относительного риска развития ЖКТ-осложнений при приеме НПВП проведен D.Henry и соавт. (1993), исследовавшими более 10 тыс. серьезных реакций, которые стали причиной госпитализации больных. Наименьшая степень риска развития ЖКТ-токсичности отмечалась при приеме ибупрофена, наиболее выраженная - при лечении индометацином, пироксикамом и кетопрофеном. Небезынтересно, что при этом анализе также обращалось внимание на дозозависимый эффект ЖКТ-токсичности, но и в этом случае клинически эффективная доза ибупрофена была связана с наименьшим риском. Особенно важно, что изучение механизмов действия НПВП послужило мощным толчком к созданию новых препаратов, в значительной мере лишенных побочных эффектов. Среди них пока наиболее изучены преимущественно селективные ингибиторы ЦОГ-2 (мелоксикам, нимесулид).
Лечение. Пациентам с факторами риска гастроэнтерологических побочных эффектов целесообразно сразу назначать ингибиторы ЦОГ–2. Расширение показаний для их применения в настоящее время ограничивается главным образом «фармакоэкономическими» соображениями, связанными с более высокой стоимостью этих препаратов по сравнению со «стандартными» НПВП. При развитии язвенного поражения ЖКТ в идеале следует прекратить прием НПВП, что повышает эффективность противоязвенной терапии и снижает риск рецидивирования язвенно–эрозивного процесса. У пациентов со слабыми болями можно попытаться перейти на прием парацетамола. Однако в эффективной дозе (около 4г/сут) парацетамол также небезопасен в отношении развития осложнений со стороны ЖКТ и других органов. У пациентов с умеренными, сильными болями, у которых парацетамол заведомо не эффективен, более обосновано применение комбинации диклофенака и мизопростола и особенно ингибиторов ЦОГ–2, которые, не уступают по эффективности «стандартным» НПВП. Широко изучается вопрос о выборе оптимальной тактики противоязвенной терапии. В настоящее время не вызывает сомнения, что препаратами выбора являются ингибиторы протонной помпы, которые почти полностью вытеснили блокаторы Н2–гистаминовых рецепторов (из–за низкой эффективности) и мизопростол (из–за неудовлетворительной переносимости). Кроме того, согласно современным рекомендациям у пациентов, впервые начавших принимать НПВП, эрадикация H.pylori способствует снижению риска язвенных кровотечений в процессе дальнейшего лечения. Остается нерешенным вопрос о тактике ведения пациентов с очень высоким риском рецидивирования язвенных кровотечений.
Рисунок 3.
Гастропатии при терапии дезагрегантами.
Совсем недавно было показано, что у этих пациентов лечение целекоксибом также эффективно предотвращает рецидивы желудочных кровотечений, как и лечение омепразолом на фоне продолжающегося приема диклофенака . Однако у этих пациентов сохранялся достаточно высокий риск рецидивов кровотечений (соответственно 4,9% и 6,4%) в течение 6 месяцев терапии. Это позволяет сделать два принципиально важных вывода. Во–первых, о более высокой безопасности ингибиторов ЦОГ–2 по сравнению со «стандартными» НПВП даже у пациентов, имеющих риск тяжелых гастроэнтерологических побочных эффектов. Во–вторых, о неспособности ингибиторов ЦОГ–2 полностью устранить риск тяжелых осложнений у определенной категории пациентов. Можно полагать, что наиболее оптимальной терапией у этих больных будет сочетанное применение ингибиторов ЦОГ–2 и ингибиторов протонной помпы.
Применение НПВП, включающее ЦОГ -2 в сочетании с аспирином в кардиологической дозе значительно увеличивает риск язвенных осложнений, а гастропротективная терапия должна быть назначена.
Использование аспирина в низких дозах для кардиопрофилактики связано 2-4 кратным увеличением риска осложнений из верхних отделов ЖКТ. Использование аспирина покрытого оболочкой не уменьшает риск развития кровотечений. Риск осложнений увеличивается с увеличением дозы аспирина, более 81 мг.
Комбинация аспирина и антикоагулянтных препаратов (гепарин, низкомолекулярных гепаринов, варфарин) ассоциируется с клинически важным увеличением риска больших экстракраниальных кровотечений и преимущественно из верхних отделов ЖКТ. При использовании этой комбинации необходимо обязательное назначение ИПП.
Когда используется варфарин, аспирин плюс клопидогрел рекомендовано МНО 2-2,5.
Замена клопидогрела на аспирин не рекомендуются из-за риска язвенного кровотечения у пациентов высокого риска, а добавить комбинацию аспирина и ИПП.
Комбинация клопидогрела и варфарина ассоциируется с увеличением больших кровотечений, когда как монотерапия нет. Применение комбинации дезагрегантной и антикоагулянтной терапии должно быть использовано только в случае преобладания положительных моментов против отрицательных.
Ингибиторы протонной помпы показаны для лечения и профилактики желудочно-кишечных осложнений вызванных приемом НПВС и аспирина.