Эксайтотоксичность

Эксайтотоксичность – патологический процесс, при котором клетки нервной ткани повреждаются вследствие их чрезмерной стимуляции глутаматом и сходными веществами. Активация NMDA­рецепторов – одна из отличительных черт эксайтотоксичности. Wu et al. считают, что длительная активация NMDA­рецепторов является ключевой для поддержания жизнедеятельности клетки и достигается посредством регуляции механизмов нейротрофики и нейропластичности через кальций­опосредованные системы протеолитических ферментов (в частности, кальпаиновую). В норме синаптическая активность NMDA­рецепторов ответственна за минимальное попадание ионов Са2+ в клетку, способствуя тем самым выживанию нейронов. Следовые концентрации кальция активируют такие молекулы с высокой аффинностью к ионам кальция, как µ­кальпаин, запуская таким образом протеолитическую активность. Протеолитическая активность – важное звено в процессах нейротрофики и нейропластичности и, согласно Hutter et al., специфически регулируется нейротрофическими факторами.

Hetman и Khareba.a предполагают, что ключевые механизмы поддержания жизнедеятельности клетки при участии NMDA­рецепторов необходимы для реализации нейротрофики и нейропластичности. Brunet et al. считают NMDA­рецепторную активацию каскада фосфатидилинозитол­3­киназы (PI3K) – протеинкиназы Akt – приемлемой для многих, хотя и не для всех типов нейронов. Hardingham et al. подтверждают, что синаптический сигналинг через NMDA­рецепторы активирует и каскад киназы, регулируемой внеклеточным сигналом 1/2 (Ras­ERK1/2), обеспечивающий выживание клетки путем последующей активации транскрипционного фактора CREB, инактивации проапоптического фактора BAD и ингибирования GSK3b (киназа­3b­гликогенсинтаза) – опосредованного апоптоза. Hardingham et al. показали, что опосредованная NMDA­рецепторами внутриклеточная концентрация ионов Са2+ запускает множественные изменения транскрипции, обеспечивая длительную нейропротекцию (через экспрессию генов по цАМФ­зависимому механизму).

Патологическая глутаматная гиперактивация NMDA­рецепторов (к примеру, при инсульте или травматическом повреждении) повышает внутриклеточную концентрацию ионов Са2+ и активацию молекул с низкой аффинностью к ионам кальция, в частности µ­кальпаина. Такая неконтролируемая и неселективная протеолитическая активность приводит к клеточной гибели. Существует несколько основных механизмов клеточной гибели, опосредованных NMDA­рецепторами.

Апоптозоподобный процесс вызывает митохондриальная дисфункция, проявляющаяся гиперактивацией кальциевого унипортера митохондрий и избыточным захватом Ca2+ из цитозоля. Наконец, опосредованная NMDА­рецепторами гиперактивация кальцийзависимых нейрональных NO­синтетаз запускает такие токсические процессы, как каскад МАР­киназы р38 (митогенактивируемой протеинкиназы р38), митохондриальная дисфункция, активация белка семейства TRP­каналов – меластатина и, в конечном счете, вызывает апоптозоподобную гибель клетки.

Далее рассмотрим, в каких случаях указанные механизмы обеспечивают выживание клетки (нейротрофику и нейропластичность), а в каких индуцируют ее гибель (эксайтотоксичность).

Первым фактором является степень активации NMDA­рецепторов (ее интенсивность или длительность). Низкий уровень активации сопряжен с запуском механизмов нейропротекции. Для активации систем, ответственных за выживание клетки, требуются значительно более низкие концентрации ионов Са2+, чем для систем, приводящих к ее гибели. Так, для активации каскадов PI3K, ERK1/2 и CaMKI. (кальций/кальмодулинзависимой киназы I. типа) – CREB – внутриклеточная концентрация ионов Са2+ должна быть значительно ниже концентрации, приводящей к таким токсическим процессам, как активация кальпаина, митохондриальной дисфункции или синтеза NO. Soriano et al. подтверждают сведения относительно низкой кальциевой аффинности некоторых сильных индукторов гибели клетки, в частности, µ­кальпаина и кальциевого унипортера митохондрий. Второй важный фактор – расположение NMDA­рецепторов. Внесинаптическая активация NMDA­рецепторов дефосфорилирует и инактивирует фактор транскрипции CREB, что способствует ранней токсичности (в частности, митохондриальной деполяризации) и в сочетании с инактивацией каскада ERK1/2 вызывает некроз или апоптозоподобную гибель клетки. С другой стороны, синаптическая активация NMDA­рецепторов активирует фактор транскрипции CREB и каскада ERK1/2. Такая активация не влияет на функционирование митохондрий, однако обладает нейропротекторным действием, а также способствует усилению процессов нейротрофики и нейропластичности.