Средства повышения радиорезистентности организма

К настоящему времени известно значительное количе­ство различных соединений природного и синтетического про­исхождения, способных повышать устойчивость организма к облучению, но в то же время отличающихся от радиопротекто­ров как по механизму противолучевого действия, так и по фар-макодинамическим свойствам. Такие препараты получили название «средств повышения радиорезистентности организ­ма». В отличие от радиопротекторов стимуляторы радиорези­стентности:

— оказывают противолучевой эффект не только при остром, но и при пролонгированном (фракционированном) об­лучении;

— проявляют радиозащитное действие при облучении в дозах, не превышающих СДто-зо. а при дальнейшем увеличении дозы их активность резко снижается;

— обладают широким спектром фармакологических свойств, среди которых противолучевая активность часто не является основной,

Кроме того, большинство препаратов этой группы со­храняют свою противолучевую активность в условиях как про­филактического, так и лечебного (часто — курсового) приме­нения.

С практической точки зрения все описанные в литературе средства повышения радиорезистентности организма целесо­образно разделить на две основные группы:

— средства защиты от поражающих доз облучения, куда относятся препараты, обладающие достаточно выражен­ным противолучевым действием, то есть способные предупре­ждать или ослаблять ближайшие последствия внешнего облу­чения в дозах, вызывающих острую лучевую болезнь;

— средства защиты от субклинических доз облуче­ния; в эту группу входят препараты, имеющие относительно низкую противолучевую активность, но способные снижать выраженность неблагоприятных (в том числе и отдаленных) последствий облучения в дозах, не вызывающих развития кли­нических проявлений лучевой патологии.

Средства защиты от поражающих доз облучения

Основные группы средств повышения радиорезистентно­сти организма, проявляющих противолучевой эффект при облучении в поражающих дозах, и некоторые наиболее эффек­тивные препараты и процедуры представлены в табл. 1

Таблица I

Средства и методы повышения резистентностк организма к облучению в «поражающих» дозах

Группы средств и методов				Основные представители
Т ормональные препараты стероидной структу­ры и их аналоги (в условиях профилактического применения)				Диэтнлстильбестрол, клор-трианизен, индометафен
Препараты с преимуществен­ным действием на иммунную систему	Экзогенные иммуномоду- ляторы: - корпускулярные микроб­ные препараты (вакцины) - экстракты фракции и про­дукты жизнедеятельности микроорганизмов (эндоток­сины, поли- и липополиса- хариды, пептидогликаны)			- Вакцина БЦЖ, протейная вакцина, тетравакцина, вак­цина из кишечной палочки, дизентерийный диантиген - Биостим, статолон, рибомунил, леван, знмозан, проди-гиозан, мурамдди пептид
	Эндогенные иммуномоду-ляторы: - цитокины - иммунорегуляторные пеп­тиды органного происхож­дения - белки острой фазы			- Интерлейкины, иитерфероны, лимфокинин, гемопоэтические ростовые факторы - Тимаяин, тимоптин, тактивии, сппенин, лиенин, гемалин, миелопид. гепарин - Церулоплаэмин, а-1-кислый гликопептид
	Синтетические иммуномодуляторы: - высокомолекулярные соединения - ингибиторы синтеза простогландинов - нуклеотиды, нуклеозиды, регуляторы вторичных мессенжеров			- Левамизол, дибазол, тео-филлин, тафцим, диуцифон, совндон - Интсрлок, иитрон,ортофен, индометацин-- Дезоксинат, полирибонат, винкамин
Дезинтоксика-ционные средст­ва и методы (в	Экстракорпоральные (эфферентные) методы детоксикации			- Гемосорбция, плазмаферез, лимфосорбция
условиях лечеб-		Детоксикаторы-
ного применения		плазмозаменители гемоди-
		намического, дезинтокси-
		кационного и полифунк-
		щюнального типа действия:
		- на основе декстрана	- Полиглюкин, реополиглю-
			кин, реоглюман
		- на основе белковых гид-	- Гидролизах казеина, колло-
		ролгаатов	идный ияфуэин
		- на основе аминокислот	- Полиамин
		- на основе поливинилового	- Полидез, поливисолин
		СПирТа - на основе но дивинил пир-	- Гемодез, неогемолез, ами-
		рол ило на - Неселективные сорбенты	нодез - Угольный сорбент ВУГС,
		перорального применения	полиметилсилоксан, 1 елевый
			сорбент на основе пиперидола

Если эти средства используются только до облучения, то есть профилактически, то в литературе их часто обозначают как «радиопротекторы пролонгированного действия». Если же их применяют исключительно в первые часы-сутки после об­лучения, то они относятся к «средствам ранней патогенетиче­ской терапии». Большинство же представителей этой группы могут проявлять свою противолучевую активность в условиях как профилактического, так и лечебного (до появления сим­птомов периода разгара) применения.

Как уже отмечалось выше, механизм противолучевого действия средств повышения радиорезистентности организма принципиально отличен от реализации эффекта радиопротек­торов кратковременного действия, то есть непосредственно не связан с первичными радиационно-химическими и биохимиче­скими процессами в клетках. В настоящее время считается, что решающую роль в противолучевом действии средств повыше­ния радиорезистентности играет их способность вызывать не­специфическую мобилизацию защитных систем организма и активизировать процессы пострадиационной репопуляции ко­стного мозга и восстановления всей системы крови и иммунной системы. Наряду с этим в основе раднозащитного эффекта ряда средств повышения радиорезистентности организма (в частно­сти, гормональных препаратов стероидной структуры и их аналогов) лежит их способность изменять гормональный фон организма.

Из гормональных препаратов, обладающих противолу­чевыми свойствами, наиболее изучен диэтилстильбестрол (ДЭС). Повышение радиорезистентности организма (ФИД в пределах 1,15-1,2) происходит обычно спустя 2 сут после его введения и сохраняется в течение 1-2 нед. В начальных меха­низмах радиозащитного действия ДЭС ведущую роль играет обратимое торможение пролиферативной активности костного мозга, что обеспечивает его меньшую радиопоражаемость в момент облучения и ускорение восстановления гемопоэза в по­следующем. На фоне обратимого цитостатического эффекта ДЭС на уровне стволового и коммитированного в направлении миелопоэза пулов, при его применении отмечается увеличение количества стромальных клеток в костном мозге, что сопрово­ждается длительным повышением уровня гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора и, как следствие, активацией миелоидного и мегакариоцитарного ро­стков костного мозга. Кроме того, под влиянием эстрогенов происходит стимуляция клеточных и гуморальных механизмов системы мононуклеарных фагоцитов, что, в свою очередь, при­водит к повышению резистентности облученного организма к токсемии и бактериемии. ДЭС в качестве радиопротектора пролонгированного действия назначается однократно внутрь в дозе 25 мг (1 табл.) за 2 сут до предполагаемого воздействия ионизирующего излучения. Препарат обычно хорошо перено­сится, но в ряде случаев могут отмечаться тошнота, анорексия, психическое истощение, депрессия, головная боль и голово­кружение. При приеме больших доз ДЭС необходимо учиты­вать вероятность токсических поражений печени и почек, а у мужчин — явления феминизации, связанные с эстрогенной ак­тивностью препарата.

Как уже говорилось, важным механизмом реализации противолучевых эффектов средств повышения радиорези стентности организма является их стимулирующее действие на факторы неспецифической защиты (в том числе противоин-фекционной), гемопоэтическую и иммунную системы облу­ченного организма, Этот механизм является основным для вак­цин, полисахаридов, цитокинов, органных пептидов и других иммуномодуляторов.

В частности, иммуномодуляторы могут повышать ра­диорезистентность организма двумя путями:

— стимуляцией активности лимфоцитарных и миелоид-ных элементов функционального пула, повышения синтеза гамма-глобулинов и антителогенеза, усиления фагоцитарной активности клеток мононуклеарной фагоцитирующей системы, увеличения продукции и высвобождения лизоцима, бета-лизинов и т. д., что способствует повышению устойчивости об­лученного организма к инфекционным осложнениям — основ­ной причине гибели при радиационных поражениях;

— ускорением процессов постлучевого восстановления стволового пула кроветворных элементов и клеток иммунной системы, в результате чего в облученных органах и тканях ак­тивируются как репаративные (то есть восстановление радиа­ционных поражений на молекулярном уровне, реализуемое на уровне субклеточных структур и функциональной активности клетки), так и регенеративные (восстановление поврежденных структур путем размножения неповрежденных и восстановив­шихся клеток, главным образом стволового пула) процессы.

Есть достаточные основания полагать, что оба эти меха­низма опосредованы через вызываемое иммуномодуляторами высвобождение или усиленное образование эндогенных цито­кинов (гемопоэтических факторов роста, интерфероиов, интер-лейкинов) и других гуморальных факторов регуляции гемопо-эза и иммуногенеза. Они, в свою очередь, стимулируют Т-клеточное звено регуляции иммунитета, активируют В-лимфоциты, естественные киллеры, увеличивают макрофа-гальную цитотоксичность, усиливают миграцию стволовых кроветворных клеток и их дифференцировку в направлении гранулоцитопоэза, способствуют более активному вовлечению стромальных элементов костного мозга в процессы миелопоэза.

Важно отметить, что многие иммуномодуляторы (вак­цины, полисахариды и др.) вызывают обратимое ингибирова-ние синтеза ДНК в клетках, что способствует оптимизации процессов постлучевой репарации повреждений в этих биомо­лекулах.

Определенную роль в механизмах противолучевого дей­ствия иммуномодуляторов играет также индуцируемая ими ак­тивация детоксицирующих функций различных органов и сис­тем организма.