Часть II. Седативно-гипнотические средства Классификация седативно-гипнотических средств

1. Гипнотические средства.

   1. Производные барбитуровой кислоты: пентобарбитал натрия, амобарбитал;

   2. Производные бензодиазепина: нитразепам, флунитразепам, триазолам;

   3. Производные имидазолпиридина: золпидем, алпидем;

   4. Гипнотики разного химического строения: зопиклон, геминейрин.

2. Анксиолитические средства.

   1. Производные бензодиазепина: хлордиазепоксид, диазепам, феназепам, оксазепам, медазепам, альпразолам;

   2. Производные азапирона: буспирон, ипсапирон, залоспирон;

   3. Анксиолитики разного химического строения: мебикар.

3. Седативные средства: натрия бромид, валерианы препараты.

Биология гамк-ергической передачи в цнс

-аминомасляная кислота (ГАМК) – один из важнейших неромедиаторов позвоночных, который играет исключительно тормозящую роль в работе нейронов. ГАМК-ергическими являются спинальные и супраспинальные интернейроны, а также нейроны II-III слоев коры головного мозга.

Метаболическим предшественником ГАМК является глутаминовая кислота, которая, под действием декарбоксилазы теряет карбоксильную группировку и превращается в ГАМК. В организме человека ГАМК существует в нескольких конформационных модификациях: линейной, ковшеобразной и циклической. Полагают, что каждая из этих форм ГАМК отличается по своей биологической роли в организме:

• Линейная конформация ГАМК – определяет ее эффекты как тормозного медиатора, модулирует противосудорожный эффект.

• Циклическая конформация ГАМК – регулирует метаболические процессы в головном мозге, модулирует поведенческие реакции организма.

• Ковшеобразная конформация – определяет роль ГАМК как участника фоторецепции.

До настоящего времени причина столь различного действия каждой из конформаций одной и той же молекулы не совсем ясна. Считают, что отчасти, это можно объяснить влиянием ГАМК на различные подтипы рецепторов.

ГАМК-рецепторы.Действие ГАМК на эффекторные клетки определяется их влиянием на специфические трансмембранные рецепторы. ГАМК-рецепторы представляют собой пентамеры, собранные из,,,и-субъединиц. Основную функциональную роль в рецепторном комплексе играют-субъединицы – именно они воспринимают ГАМК и преобразуют сигнал нейромедиатора во внутриклеточный ответ. Прочие субъединицы лишь формируют «окружение» рецептора, обеспечивая его оптимальную работу. В настоящее время выделяют 3 типа ГАМК-рецепторов: ГАМК_А, ГАМК_Ви ГАМК_С.

• ГАМК_А-рецепторы. Формируются объединением 2++2субъединиц, являются мембранными рецепторами, сопряженными с Cl^--ионными каналами. Сам ионный канал возникает в момент объединения 2-субъединиц. Активный центр – участок связывания ГАМК – располагается на-субъединице канала. При взаимодействии ГАМК с рецептором происходит изменение конформации воротного механизма и Cl^--канал переходит в открытое состояние. Ионы Cl^-проникают в клетку и возникает гиперполяризация ее мембраны, со снижением возбудимости. Агонистом ГАМК_А-рецепторов является мусцимол, а антагонистом – бикукулин. В настоящее время установлено, что помимо активного центра, распознающего ГАМК на рецепторе имеется 2 аллостерических центра, которые локализованы на-субъединице:

• центр связывания барбитуратов (барбитуровый сайт);

• центр связывания бензодиазепинов (бензодиазепиновый BZ/-сайт).

Каждый из этих сайтов при активации повышает сродство ГАМК-рецепторов к ГАМК и даже ничтожно малые количества медиатора могут вызвать полноценный ответ. Эндогенные лиганды барбитурового сайта до настоящего времени не обнаружены, а в качестве эндогенных лигандов BZ/-сайта могут выступать несколько соединений:

• пурины: инозин и гипоксантин;

• тромбоксан А₂и никотинамид¹¹;

• низкомолекулярный белок головного мозга непентрин;

• -карболины.

Схема 8. Модель действия агонистов и модуляторов ГАМК_А-хлоридионофорного комплекса. G – ГАМК, А – антагонист, I – инверсный агонист, B – бензодиазепиновый агонист.

1 – работа комплекса в условиях воздействия ГАМК (кривая показывает изменение мембранного потенциала – гиперполяризацию); 2 – работа комплекса в условиях воздействия ГАМК и агониста BZ/-сайта типа диазепама (резкая гиперполяризация, за счет возрастания сродства к ГАМК); 3 – работа комплекса в условиях воздействия ГАМК и антагониста BZ/-сайта типа флумазенила (физиологическая гиперполяризация, напоминающая работу в естественных условиях); 4 – работа комплекса в условиях воздействия ГАМК и антагониста ГАМК (ответ минимальный или отсутствует); 5 – работа комплекса в условиях воздействия ГАМК и инверсного агониста BZ/-сайта (извращенный ответ в виде гипеполяризации). По T.M. Brody, J. Larner, K.P. Minneman, 1998 с изм.

На последнем типе соединений следует остановиться подробнее. -карболины образуются при альдегидной конденсации спиртов с триптофаном или триптамином. Они выступают в роли т.н. инверсных агонистов BZ/-сайта. Т.е. при взаимодействии с BZ/-сайтом,-карболины активируют его, но вызывают эффект, противоположный полным агонистам – сродство ГАМК_А-рецепторов к агонистам падает и ГАМК в обычных и повышенных концентрациях уже не способен вызвать ответной реакции, развивается обратный по характеру и направленности эффект¹².

В зависимости от сродства к бензодиазепинам, триазолдиазепинам и антагонистам выделяют несколько подтипов BZ/-сайтов и ГАМК_А-рецепторов (таблица 11).

Таблица 11. Характеристика подтипов ГАМК_А-рецепторов.

Подтип	Локализация	Аффинитет			Эффект при активации
		BZD	TZD	FMZ
BZ/1 (А1)	Кортикальная и субкортикальная зоны			−	Гипнотическое действие, амнезия.
BZ/2 (А2)	Таламус, ретикулярная формация			0	Противосудорожное, анксиолитическое и седативное действие
BZ/3 (А3)	Гипоталамо-гипофизарная зона			−−−	Снижение секреции АКТГ, ТТГ, ЛТГ
BZ/4 (А4)	Митохондрии надпочечников, почек, печени, гонад	0	0	§	Регуляция окислительного фосфорилирования, транспорт холестерина для синтеза стероидов, канцерогенез в яичниках, кишечнике, головном мозге, предупреждение активации ренин-ангиотензиновой системы.
BZ/5 (А5)	Моторные зоны, гиппокамп		0	−	Миорелаксирующее действие
BZ/6 (А6)	Митохондрии надпочечников, почек, печени, гонад	0	0	−	Регуляция окислительного фосфорилирования, транспорт холестерина для синтеза стероидов, канцерогенез в яичниках, кишечнике, головном мозге, предупреждение активации ренин-ангиотензиновой системы.

Примечание: ^§ – оказывают парадоксальное агонистическое действие.

• ГАМК_В-рецепторы. Представляют собой трансмембранный тип рецептора, сопряженного с G-белком. В основе рецептора – 2 субъединицы (1-го и 2-го типа). При взаимодействии с ГАМК рецептор изменяет конформацию и передает сигнал на внутримембранный G_i-белок. В качестве мишеней этого белка выступают следующие мембранные структуры:

• Са²⁺-каналы пресинаптической мембраны. Под влиянием G_i-белка проводимость каналов падает и поступление ионов Са²⁺в пресинаптическое нервное окончание уменьшается. В результате снижается экзоцитоз медиаторов в синаптическую щель.

• К⁺-каналы постсинаптической мембраны. Под влиянием G_i-белка проводимость каналов возрастает и ионы К⁺начинают покидать клетку, вызывая гиперполяризацию ее мембраны. Кроме того, открытию каналов способствует активация рецепторами фосфолипазы А₂и образование диацилглицерола, молекулы которого через протеинкиназу С продлевают пребывание канала в открытом состоянии.

• Аденилатциклаза постсинаптической мембраны. Под влиянием G_i-белка активность фермента снижается и синтез цАМФ в клетке сокращается. Зависимые от цАМФ внутриклеточные реакции нарушаются.

• МАР-киназа постсинаптической мембраны. Под влиянием G_i-белка происходит активация киназы и она обеспечивает включение зависимой от нее части генома клетки.

Агонистом данного типа рецепторов является l-баклофен, а антагонистом – факлофен. Окончательно функция данного типа рецепторов не прояснена, в настоящее время имеются лишь отрывочные сведения об их роли в организме (таблица 12).

Таблица 12. Физиологическая роль ГАМК_В-рецепторов.

Локализация	Роль в организме
Нейроны коры головного мозга	Регуляция метаболических процессов ЦНС, подавление поведенческих реакций (реакция обучения в парадигме пассивного уклонения).
Терминалди вегетативных и сенсорных нервных волокон	Гипоалгезия, стабилизация вегетативного тонуса
Нейроны коры мозжечка	Подавление локомоторной активности
Таламические нейроны	Подавление эпилептиформной активности
Дорсальные рога спинного мозга	Снижение активности - и-мотонейронов

• ГАМК_С-рецепторы. Относительно недавно идентифицированный тип рецепторов, который, подобно ГАМК_А-типу сопряжен с ионным каналом для Cl^--ионов. В отличие от ГАМК_А-рецептора он образован 2 субъединицами₁и₂типа и не чувствителен к действию бикукулина и баклофена.

Этот тип рецепторов обнаружен в сетчатке, коре мозжечка и спинном мозге. Окончательно функция данного типа рецепторов не установлена.

Таблица 13. Сравнительная характеристика ГАМК-рецепторов.

Параметр	ГАМКА	ГАМКВ	ГАМКС
Строение	Пентамер 22	Димер 1-2	Димер 12
Эффектор рецептора	Cl--канал	Gi-белок	Cl--канал
Конформация ГАМК	линейная	циклическая	ковшеобразная
Агонист	мусцимол	баклофен	ТАСА
Антагонист	бикукулин	факлофен	3-АРА