Стимуляторы цнс и когнитивных функций мозга

«Вот как потухает изорванный человек, – подумал я, – тут уж ничего не сделаешь…»

Но вдруг сурово сказал, не узнавая своего голоса:

– Камфары.

Тут Анна Николаевна склонилась к моему уху и шепнула:

– Зачем, доктор? Не мучайте. Зачем еще колоть? Сейчас отойдет… Не спасете.

Я злобно и мрачно оглянулся на нее и сказал:

– Попрошу камфары…

М.А. Булгаков «Полотенце с петухами»

Стимуляторами ЦНС называют лекарственные средства, первичное действие которых связано с повышением активности ЦНС и улучшением специфических функций мозга, как у больных, так и у здоровых лиц.

Многие из лекарственных средств в высоких дозах способны стимулировать работу ЦНС, что расценивается как их негативное действие. Стимуляторы ЦНС активируют преимущественно деятельность органов центральной нервной системы, оказывая минимальное непосредственное влияние на другие системы и органы.

Стимуляторы ЦНС можно, достаточно условно, разделить на три группы:

• Конвульсанты (просудорожные агенты) – средства, которые повышают активность преимущественно моторных зон мозга и корковых частей анализаторов (зрительного, слухового и прочих), при введении в организм человека легко провоцируют судороги.

• Аналептики – средства, которые повышают активность преимущественно стволовых структур мозга (продолговатого мозга и моста).

• Психостимуляторы – средства, которые повышают активность преимущественно ассоциативных зон коры головного мозга, восходящих отделов ретикулярной формации и эмоциогенных систем, стимулируют психическую и физическую активность человека.

Классификация стимуляторов цнс и когнитивных функций мозга

1. Стимуляторы ЦНС:

   1. Конвульсанты (просудорожные агенты): стрихнин, пикротоксин, бикукулин, пентилентетразол;

   2. Аналептики: никетамид, бемегрид, камфора;

   3. Психостимуляторы:

      1. Амфетамин и амфетаминоподобные: амфетамин, метилфенидат, мезокарб;

      2. Производные пурина: кофеин.

2. Средства, повышающие когнитивные функции мозга:

   1. Собственно ноотропные средства:

      1. Аналоги ГАМК (рацетамы): пирацетам, анирацетам, оксирацетам, прамирацетам;

      2. Ноотропные пептиды: семакс;

      3. Вазоактивные церебропротекторы: пиритинол, винпоцетин, гинкго двулопастное.

   2. Средства для лечения болезни Альцгеймера:

      1. Центральные М₁-холинергические агонисты:талсаклидин, ксанамелин, холина альфосцерат;

      2. Ингибиторы нейрональной ацетилхолинэстеразы: ривастигмин, эптастигмин, донепезил, такрин, велнакрин;

      3. Антагонисты NMDA-рецепторов глутамата:мемантин;

      4. Серотонинергические средства центрального действия: идебенон, инделоксазин, бифемелан.

Конвульсанты

Стрихнин (Strychnine) Главный алкалоид семян чилибухи или «рвотного ореха» (Strychnos nux vomica), произрастающего в районе Филлипинских островов, Индии и Австралии. Южноамериканские виды Strychnos spp. стрихнина не содержат, а находящиеся в них алкалоиды входят в состав кураре. Кроме стрихнина семена чилибухи содержат бруцин (диметоксистрихнин) близкий к стрихнину по действию, но уступающий ему по активности. Прочие алкалоиды чилибухи (вомицин, псевдострихнин,- и -колубрины) практического значения не имеют. Общее содержание алкалоидов в чилибухе составляет около 2,5%.

Впервые стрихнин появился в Германии в XVI веке, где его использовали в качестве крысиного яда. В медицинскую практику стрихнин был внедрен в XVIII веке. В настоящее время стрихнин практически не используется с лечебными целями и представляет только токсикологический интерес.

МД: Стрихнин выступает в роли конкурентного антагониста глициновых рецепторов. В настоящее время полагают, что глицин выступает в роли комедиатора в синапсах ЦНС. Выделяют 2 типа глициновых рецепторов:

• GluA-рецептор – представляет собой рецепторный сайт, сопряженный с ГАМК_А-рецептором и Cl^--каналом. Он непосредственно связан с белком Cl^--канала и, под влиянием глицина может открывать канал в обход ГАМК_А-рецептора.

• GluB-рецептор – представляет собой рецепторный сайт, сопряженный с NMDA-рецептором и Ca²⁺-каналом. Под влиянием глицина происходит активация NMDA-рецептора возбуждающими аминокислотами (аспарагинатом и глутаматом). В отсутствие глицина NMDA-рецептор не способен воспринимать действие своих медиаторов-агонистов.

Стрихнин является антагонистом только GluA-типа глициновых рецепторов. При введении в организм, он занимает активный центр рецептора и глицин уже не способен его активировать и открыть хлоридный канал. Одновременно, резко снижается ответ хлоридного канала и на активацию ГАМК_А-рецепторов. В конечном итоге, поступление хлорид-ионов в клетку сокращается, что приводит к деполяризации мембраны под влиянием токов Na⁺ и Ca²⁺. Возбудимость нейрона возрастает.

ФЭ: Стрихнин оказывает влияние на спинной мозг, некоторые из цетров продолговатого мозга и корковые отделы анализаторов.

1. Влияние на сегментарные структуры спинного мозга. Стрихнин блокирует влияние глицина на GluA-рецепторы, расположенные на клетках Реншоу. Данные клетки осуществляют в спинном мозге функцию реципрокного торможения мышц антагонистов, т.е. они обеспечивают расслабление мышц разгибателей, если активированы сгибатели и наоборот. Именно благодаря клеткам Реншоу мы способны плавно, без рывков и усилий осуществлять все наши движения. Выключение глицин-опосредованного торможения мотонейронов клетоками Реншоу приводит к их гиперактивности. Любой поступающий на вход мотонейронов афферентный импульс становится генерализованным, вызывая одновременное сокращение антагонистических групп мышц, а в тяжелых случаях и генерализованные тетанические судороги (сокращение всей скелетной мускулатуры).

2. Влияние на стволовые структуры (продолговатый мозг). Стрихнин повышает возбудимость дыхательного центра, сосудодвигательного центра и центра блуждающего нерва. В отчетливой форме этот эффект проявляется только при введении относительно больших доз стрихнина и на фоне изначального снижения активности упомянутых центров. Возникает учащение дыхания, повышается артериальное давление и замедляется ЧСС.

3. Влияние на органы чувств. Стимулируя активность коры в области полей анализаторов, стрихнин улучшает зрение, обостряет обоняние, вкус, слух, повышает тактильную чувствительность в целом. Наиболее выражено влияние стрихнина на зрительный анализатор. Оно реализуется не только на уровне коры головного мозга, но и на уровне фоторецепторов сетчатки (GluA-сайты ГАМК_С-рецепторов). Под влиянием стрихнина повышается острота зрения, увеличивается поле зрения, усиливается цветоощущение.

Показания к применению и режим дозирования. В XIX веке применение стрихнина достигло своего максимума, по популярности он уступал, пожалуй, только кокаину. Отголоски популяризации использования стрихнина можно найти в романах А. Дюма, повестях Г. Уэллса, детективах А. Кристи. Основной областью применения стрихнина было лечение заболеваний нервной системы, сопровождающихся параличами и парезами. Стрихнин входил, подобно кокаину, в состав некоторых напитков-тоников, которые применяли для повышения работоспособности.

В настоящее время включение стрихнина в состав напитков-тоников запрещено, а его практическое использование ограничено экспериментальной медициной.

Терапевтическая доза стрихнина составляла 0,5-1,0 мг внутрь или подкожно, высшая разовая доза – 2 мг, суточная – 5 мг.

НЭ: Разница между терапевтической и токсической дозой у стрихнина столь мала, а его выведение из организма происходит столь медленно, что прием доз стрихнина, даже незначительно превышающих максимальные, может привести к острому отравлению. Первыми признаками отравления стрихнином являются повышение тонуса затылочных мышц («взгляд гордеца»), тризм жевательной мускулатуры, затруднение дыхания. При тяжелом отравлении развиваются пароксизмы тетанических судорог, опистотонус, остановки дыхания. Приступы судорог продолжаются около 1 мин и возникают через каждые 5-10 мин в ответ на любой раздражитель (свет, звук, прикосновение простыни). Как правило, до последнего момента у человека сохраняется ясное сознание, при этом он испытывает ужасающие боли в суставах, вследствие одновременного сокращения мышц-антагонистов. Смерть наступает от асфиксии во время 3-5 приступа.

Меры помощи при отравлении:

1. Если яд был принят внутрь следует промыть желудок раствором перманганата калия (1:1.000) и ввести в конце промывания активированный уголь.

2. Одновременно для купирования судорог пациенту вводят внутривенно 1000 мг тиопентала натрия или 10-20 мг диазепама. В тяжелых случаях прибегают к введению миорелаксантов (сукцинилхолина) и переводу пациента на ИВЛ.

3. Для ускорения выведения яда прибегают к форсированному диурезу, вводя внутривенно на фоне фуросемида глюкозо-солевые растворы с аскорбиновой кислотой для обеспечения закисления мочи.

ФВ: порошок, раствор 0,1% в ампулах по 1 мл.

Пикротоксин (Picrotoxin) Получают из «рыбьей ягоды» или кукольвана – ползучего растения Anamirta cocculus – которое распространено в Восточной Индии и на Филлипинах. Полагают, что пикротоксин является неконкурентным антагонистом барбитурового сайта ГАМК_А-рецептор Cl^--ионофорного комплекса. В присутствии пикротоксина чувствительность ГАМК_А-рецептора к своему медиатору резко падает и Cl^--канал длительно остается закрытым, не обеспечивая процесса торможения нейрона.

Введение пикротоксина сопровождается развитием клонических судорог, которые носят внезапный и ассиметричный характер. Судороги сопровождаются рвотой, учащением дыхания, повышением артериального давления вследствие активации пикротоксином рвотного, дыхательного и сосудодвигательного центров продолговатого мозга.

Практического значения пикротоксин не имеет. Основная область его использования – экспериментальная медицина. До конца XIX в кукольван импортировался в Россию и применялся для одурманивания рыбы, при ее ловле (отсюда и название «рыбья ягода»). Кроме того, широко практиковалось добавление плодов в пиво, где под влиянием спирта происходила экстракция пикротоксина в раствор, что придавало пиву стимулирующие свойства. В Советском Союзе до 1988 г была разрешена к применению аналептическая смесь для инъекций следующего состава:

Rp.: Coffeini natrio-benzoatis 10 mg

Pentylenetetrazoli 10 mg

Strychnini nitrici 0,05 mg

Picrotoxini 0,05 mg

В настоящее время пикротоксин иногда применяется в гомеопатической медицине.

Таблица 1. Сравнительная характеристика конвульсантов.

Параметр	Стрихнин	Пикротоксин	Бикукулин	Пентилентетразол
Источник	Strychnos nux vomica	Anamirta cocculus	Dicentra cucullaria	Продукт синтеза
Механизм действия	Антагонист GluA-сайта ГАМКА-рецептор Cl--канала	Антагонист барбитурового сайта ГАМКА-рецептор Cl--канала	Антагонист Cl--канала Антагонист К+-канала реполяризац.	Антагонист барбитурового сайта ГАМКА-рецептор Cl--канала Прямая активация Na+-каналов
Спинальный эффект	Тетанические ритмические судороги	Клонические внезапные ассиметричные судороги	Клонические внезапные ассиметричные судороги	Клонические внезапные ассиметричные судороги
Стволовые эффекты: дыхательный сосудодвигательн рвотный вагусный	  	  	  	 
Применение	Экспериментальная медицина	Экспериментальная медицина. Гомеопатия	Экспериментальная медицина	Экспериментальная медицина. Спортивный допинг

Бикукулин (Bicuculline) Является алкалоидом Dicentra cucullaria. По своим эффектам аналогичен пикротоксину, отличаясь от него исключительно механизмом действия. Бикукулин является непосредственным блокатором Cl^--канала, входящего в состав ГАМК_А-рецептор Cl^--ионофорного комплекса. Под влиянием бикукулина канал не способен пропускать ионы Cl^- даже в присутствии лигандов ГАМК_А-рецептора. Кроме того, бикукулин напрямую блокирует К⁺-каналы, которые обеспечивают реполяризацию нейрона после его активации.

Пентилентетразол (Pentylenetetrazol, Corazolum, Metrazol, Leptazol, Cordiazol) Механизм действия этого проконвульсанта окончательно не ясен. Полагают, что в его реализации принимают участие 2 процесса:

• прямое деполяризующее действие пентилентетразола на мембрану нейрона при контакте с ней;

• неконкурентный антагонизм пентилентетразола в отношении барбитурового сайта ГАМК_А-рецептор Cl^--ионофорного комплекса (пикротоксиноподобный механизм).

Вмалых дозах пентилентетразол вызывает общее возбуждение, но в больших – судороги, которые напоминают эффект пикротоксина. В отличие от пикротоксина пентилентетразол в большей мере влияет на центры среднего мозга, чем на спинной мозг. В отличие от стрихнина, который усиливает влияние афферентных нейронов на мотонейроны спинного мозга, пентилентетразол активирует преимущественно нисходящие влияния коры и мозжечка на эти нейроны.

В отличие от стрихнина, для пентилентетразола характерен более широкий терапевтический индекс (у пентилентетразола терапевтический индекс 40, тогда как у стрихнина 8). Такая особенность делает пентилентетразол менее опасным в обращении, чем стрихнин.

В прошлом пентилентетразол использовали как стимулирующее средство для устранения дыхательной и сердечно-сосудистой недостаточности, повышения психической и физической активности у пожилых лиц со старческой деменцией. Иногда его использовали для судорожной терапии психозов. Обычно его вводили внутрь, подкожно или внутривенно по 100 мг 2-3 раза в день.

В настоящее время пентилентетразол применяют в экспериментальной медицине при поиске противосудорожных средств. В скоростных видах спорта препараты на основе пентилентетразола используют как допинг, поэтому он входит в перечень средств, запрещенных к применению в спорте МОК и WADA.

ФВ: порошок, таблетки по 100 мг, раствор 10% в ампулах по 1 мл.