Психостимуляторы

Амфетамин был синтезирован в конце 20-х гг XX века и внедрен в клиническую практику в 1936 г. До II Мировой войны амфетамин в качестве деконгестанта входил в состав капель для лечения ринита. Злоупотребление амфетамином началось во время II Мировой войны, когда его со стимулирующими целями стали применять у солдат воюющих сторон. После войны доступность амфетамина и его широкая популярность у молодежи привела буквально к развитию эпидемии злоупотребления лекарством. В Японии ситуация стала настолько неуправляемой, что только введение «драконовых» мер помогло остановить массовое злоупотребление лекарством. Достаточно быстро на рынок были выпущены новые производные и суррогаты амфетамина – метамфетамин (метедрин, «speed»), фенметразин, метилфенидат, которые отличались от исходного соединения силой и избирательностью психоактивирующего действия. Позже был разработан ряд соединений т.н. «психеделического» профиля действия – 2,5-диметокси-4-метиламфетамин (DOM, «STP»), метилендиоксиамфетамин (MDA) и метилендиоксиметамфетамин (MDMA, «экстази») основной профиль действия которых был направлен на повышение эмоционального фона и эвристических или эйдетических (творческих) функций нашего сознания. В настоящее время амфетамин и все его производные включены в список контролируемых наркотических, психотропных средств и их прекурсоров.

Амфетамин (Amphetamine, Phenaminum, Psychedrinum) Амфетамин представляет собой рацемическую смесь R- и S--фенилпропаноламинов. Более активным психостимулятором является R-изомер, который доступен в виде индивидуально чистого лекарственного средства – декстроамфетамина (Dextroamphetamine, Dexedrine) в США и некоторых других странах.

В целом, амфетамин напоминает по своим свойствам симпатомиметические амины адреналин и норадреналин, отличаясь от них отсутствием гидроксилов в ароматическом кольце и боковой цепи. Такая особенность строения молекулы с одной стороны защищает ее от метаболизма при участии МАО и КОМТ, а с другой – улучшает его проникновение через ГЭБ в ЦНС.

МД: Механизм действия амфетамина напоминает действие симпатомиметиков (эфедрина):

• амфетамин оказывает слабое периферическое - и-адреностимулирующее действие;

• амфетамин ингибирует активность МАО, а также нарушает обратный нейрональный захват моноаминов;

• амфетамин попадает в пресинаптические везикулы и вытесняет из них медиатор. Наиболее чувствительны к действию амфетамина адренергические нервы, в более высоких концентрациях амфетамин вытесняет дофамин из дофаминергических волокон, и в очень высоких концентрациях он способен вытеснять серотонин из пресинаптических везикул.

Таким образом, в результате введения амфетамина увеличивается выделение в синапсы медиаторов группы моноаминов и резко замедляется их инактивация системой МАО, а также обратный нейрональный захват.

ФЭ: В отличие от эфедрина в действии амфетамина центральный компонент преобладает над периферическим.

А. Центральное действие.

• Аналептическое действие. Амфетамин стимулирует дыхательный центр продолговатого мозга (особенно при его исходном угнетении), что приводит к учащению и углублению дыхания. За счет активации восходящих отделов ретикулярной формации амфетамин оказывает пробуждающее действие при воздействии на организм наркотических средств (анестетиков, барбитуратов и проч.). В отличие от истинных аналептиков и конвульсантов амфетамин не обладает просудорожным действием.

• Психостимулирующее действие. Считают, что d-изомер амфетамина (декстроамфетамин) в 3-4 раза более мощный психостимулятор, чемl-изомер амфетамина. Психостимулирующее действие амфетамина зависит от принятой дозы и типа высшей нервной деятельности пациента. В малых дозах (до 15 мг) амфетамин стимулирует преимущественно психическую активность: снижает чувство усталости, устраняет слабость, вызывает прилив сил, повышает инициативность, самооценку человека, способность к концентрации внимания. У пациента ускоряется моторная и речевая активность, улучшается выполнение простых психометрических тестов (хотя при этом в целом человек затрачивает больше усилий на их выполнение и совершает ошибки с большей частотой).

Изменение психической активности сопровождается уменьшением потребности в отдыхе, снижением времени сна. Такое бодрствующее состояние организма может длительно поддерживаться приемом амфетамина, однако, оно не беспредельно и последующий отказ от амфетамина может привести к продолжительному периоду гиперсомнии (удлинению времени сна) на протяжении около 2 месяцев.

При введении более высоких доз (15-30 мг) повышается физическая активность - улучшается работоспособность, выносливость, человек способен освоить большую нагрузку. Эта особенность амфетамина привела к тому, что его используют как допинг в скоростно-силовых видах спорта.

Дозозависимость психостимулирующего действия амфетамина связывают с его различным влиянием на медиаторные системы. Повышение психической активности малыми дозами амфетамина, очевидно, обусловлено высвобождением норадреналина из нервных окончаний, тогда как увеличение физической активности в ответ на прием бóльших доз препарата связано с усилением секреции дофамина.

На фоне приеме амфетамина наблюдается повышение настроения, коммуникабельности человека, возрастает его социальная активность.

• Изменение восприятия. Проявляется только при введении очень высоких (нефармакологических) доз амфетамина. Считают, что оно связано с усилением секреции серотонина в синапсах ЦНС. Проявляется энтактогенным действием – ощущением умиротворенности и гармонии с окружающим, восприятия окружающей действительности более ярко и живо (краски – сочные, звуки – громкие и глубокие, запахи – одурманивающее резкие и пр.).

• Анальгезирующая активность. Для амфетамина характерно легкое центральное анальгезирующее действие. Оно не достигает терапевтически значимого уровня, однако, при совместном введении амфетамина с опиоидными анальгетиками он способен резко усилить анальгезирующий эффект последних.

• Анорексигенное действие. Амфетамин способствует снижению массы тела за счет влияния на пищевое поведение человека. Во время применения амфетамина резко сокращается прием пищи и воды. Считают, что это связано с влиянием амфетамина на центр голода латерального гипоталамуса, который он подавляет. На центр насыщения вентролатерального гипоталамуса амфетамин не оказывает существенного действия. К сожалению, к анорексигенному эффекту амфетамина очень быстро развивается толерантность, требующая неуклонного повышения дозы лекарственного средства. Более того, для успешного снижения массы тела анорексигенный эффект амфетамина должен подкрепляться соблюдением гипокалорийной диеты и режима физической активности.

В. Периферическое действие.

При приеме внутрь амфетамин повышает систолическое и диастолическое давление, рефлекторно может наблюдаться некоторое снижение ЧСС, однако основной гемодинамический параметр – сердечный выброс – при этом не претерпевает значительных изменений. Полагают, что периферическое действие связано в большей мере с влиянием амфетамина на -адренорецепторы сосудов и обеспечивается, в основном, за счетl-изомера амфетамина.

За счет активации -адренорецепторов гладкомышечных клеток сфинктеров мочевого пузыря, амфетамин может вызвать снижение частоты мочеиспусканий, особенно в ночное время (ранее это свойство пытались использовать при лечении энуреза у детей).

Активация -адренорецепторов кишечника сопровождается снижением его перистальтики с развитием запора.

Показания к применению и режимы дозирования. В большинстве стран в настоящее время амфетамин отнесен к списку контролируемых веществ и его применение резко ограничено. Ранее амфетамин применялся для лечения:

• алиментарного ожирения;

• ночного энуреза у детей;

• нарколепсии (внезапных необъяснимых эпизодов сна);

• синдрома гиперактивности и дефицита внимания у детей.

Амфетамин применяли внутрь по 5-10 мг 1-2 раза в день в первую половину дня. После однократного применения эффект амфетамина сохраняется от 2 до 8 часов.

НЭ:

1. Длительный бесконтрольный прием амфетамина может привести к развитию неврастении и истощению нервной системы вследствие интенсивного расходования пластических и энергетических субстанций нервных клеток без их надлежащего восполнения. У пациента появляется прогрессирующая усталость, депрессия, быстрая утомляемость, которые требуют сокращения времени между приемами амфетамина, либо повышения его дозы.

2. Вследствие притупления чувства голода и жажды, а также интенсивной потери жидкости при интенсивных физических нагрузках возможно развитие обезвоживания (дегидратации).

3. Острая интоксикация амфетамином. Величина токсических доз амфетамина широко варьирует. Отравление, иногда, при идиосинкразии, может быть вызвано приемом даже 2 мг амфетамина. Однако, обычная токсическая доза амфетамина, как правило, превышает 30 мг (хотя даже при приеме 400-500 мг амфетамина смерть не наступает).

Для интоксикации характерно беспокойство, тремор, головокружение, речевое возбуждение, гиперрефлексия, раздражительность, бессонница, лихорадка. Со стороны сердечно-сосудистой системы характерно появление сердцебиения, аритмии, гипертензии, которая вскоре сменяется гипотензией и сосудистым коллапсом. Иногда возможно развитие приступов стенокардии.

У пациентов, страдающих психическими заболеваниями, острая интоксикация амфетамином сопровождается спутанностью сознания, агрессивным поведением, изменением либидо, параноидными галлюцинациями устрашающего характера с приступами паники, с суицидальными или гомоцидальными тенденциями.

4. Наркогенный понтециал (лекарственная зависимость). Одной из основных причин, которые способствовали ограничению применения амфетамина в клинической практике явилась его способность вызывать пристрастие и лекарственную зависимость. Амфетамин вызывает довольно ярко выраженную психологическую зависимость, при отсутствии проявлений физической зависимости. Зависимость сопровождается быстрым формированием привыкания (толерантности). В литературных данных есть описание случаев лекарственной зависимости к амфетамину, которые требовали введения пациенту 1700 мг амфетамина без каких-либо последствий.

Основными нелегальными потребителями амфетамина и родственных ему соединений являются подростки и молодежь, практикующие применение этого вещества на дискотеках и в клубах для воссоздания особой атмосферы окружающей действительности – «драйва» или «рейва».

В последнее время широкое распространение получило нелегальное применение трех уже вышеупомянутых амфетаминоподобных соединений – DOM,MDA,MDMA¹.

ФВ: таблетки по 10 мг.

Метилфенидат (Methylphenidate, Ritalin, Meridilum)Является пиперидиновым производным, структурно подобным амфетамину. Представляет собой рацемическую смесь более активного и медленно элиминирующегосяd-изомера и менее активного и быстро элиминирующегосяl-изомера.

По своему действию и эффектам аналогичен амфетамину. В отличие от него оказывает большее влияние на повышение психической активности и меньше усиливает физическую активность. В целом, по величине стимулирующего эффекта уступает амфетамину, однако, он менее токсичен.

Зарегистрирован в США и некоторых других странах. Подобно амфетамину метилфенидат может вызывать пристрастие и лекарственную зависимость, поэтому в настоящее время применяется весьма ограниченно. Его применяют по тем же показаниям, что и амфетамин в дозах 10-15 мг 2-3 раза в день.

ФВ: таблетки по 5 и 10 мг.

Мезокарб (Mesocarb, Sydnocarbum)Производное сиднонимина, структурно подобное амфетамину. Является оригинальным лекарственным средством, созданным в СССР. В целом напоминает амфетамин, отличаясь от него рядом особенностей:

• Мезокарб не влияет на периферические - и-адренорецепторы, поэтому его применение не сопровождается изменением работы сердечно-сосудистой системы (нет резкого подъема артериального давления, не возникают аритмии).

• В отличие от амфетамина, мезокарб практически не вызывает выброса серотонина и не влияет на дофаминергические структуры. Главным образом, он усиливает высвобождение норадреналина, поэтому при его использовании наблюдается повышение психической активности, без существенного изменения физической активности или нарушений восприятия и поведения.

• Психостимулирующий эффект мезокарба развивается постепенно, ко 2-3 суткам регулярного приема, тогда как у амфетамина он проявляется уже после первого же применения.

• Мезокарб обладает меньшим истощающим влиянием на ЦНС и в периоде последействия (после прекращения приема мезокарба) не возникает общей слабости и сонливости.

• Мезокарб обладает крайне низким наркогенным потенциалом и достаточно редко является причиной развития пристрастия и лекарственной зависимости. Вероятно, это связано с тем, что он практически не влияет на процессы восприятия, как классические амфетамины.

Мезокарб применяют по тем же показаниям, что и амфетамин. Начальная доза составляет 5 мг/сут, постепенно ее можно повышать до 25-50 мг/сут в 1-2 приема в первую половину дня. Как правило курс терапии не должен превышать 1-2 недель.

ФВ: таблетки по 5,10 и 25 мг.

Кофеин (Caffeine, Coffeinum, Theinum)Является алкалоидом группы метилксантинов,²содержится в листьях чайного дерева (Thea sinensis), плодах кофе (Coffea arabica), какао-бобах (Theobroma cacao) и орехах кустарника колы (Cola acuminata).

Содержание кофеина в зернах кофе зависит от его сорта. В арабике его уровень составляет1,1%, а в робусте 2,2% сухого веса. Извлечение кофеина из зерен зависит от технологии приготовления напитка: при использовании сваренного кофе экстракция кофеина достигает 75%, в кофе-эспрессо 80%, в кофе изготовленном методом перколяции 83% и в кофе, полученном методом фильтрации 100%.

Содержание кофеина в листьях чая зависит от возраста листа (в молодых листьях 4% сухого веса, в старых оно снижается почти в 2 раза) и степени ферментированности (ферментация повышает уровень кофеина). В процессе приготовления напитка экстракции подвергается около 50% всего кофеина.

ФВ: порошок; в виде бензоата (Coffeinum-natrii benzoas) в порошке, таблетках по 100 и 200 мг, растворах 10 и 20% в ампулах по 1 и 2 мл, шприц-тюбиках по 1 мл; в составе комбинированных таблеток с парацетамолом («Аскофен»,«Цитрамон-С») или эрготамином («Кофетамин»).

1DOM– получил распространение к 1967 г в разгар движения «хиппи», распространялся под названием «STP» происхождение которого не совсем ясно (иногда его расшифровывали как «Serenity,Tranquility,Peace» - «безмятежность, спокойствие, мир»). Считают, чтоDOMстимулирует когнитивные функции, практически не вызывая искажения восприятия сенсорных стимулов. При регулярном примененииDOMбыстро развивается привыкание и психологическая лекарственная зависимость.

DOM MDA MDMAMDA– приобрел популярность с 1969 г, в конце движения «хиппи». Вначале был легко доступен и широко применялся под своим химическим названием (3,4-метилендиоксиамфетамин) в качестве стимулятора в вооруженных силах США (препарат номер ЕА-1298). Под кодомSKF-5 и торговым названием «Амфедоксамин» использовался для лечения ожирения и депрессии (в дозах 40-80 мг). Подобно амфетамину уMDAбольшей активностью обладалd-изомер, тогда как сl-изомером связано нейротоксическое действие соединения. ДляMDAхарактерным является сочетание психостимулирующего действия с эротогенным эффектом (усиление сексуального влечения и ощущений, получаемых в процессе прелюдии и самого полового акта). В связи с такой особенностью при нелегальном примененииMDAего иногда называли «lovepill» – «пилюли любви».

MDMA– наиболее широкую известность получил с 1984-1985 гг, применялся в дозах 100-120 мг. В настоящее время – это наиболее популярное в среде рейверов средство («экстази»). ДляMDMAхарактерно сочетание психостимулирующего, эмпатогенного (способность вызывать ощущение «открытости» для общения, духовной близости с другими людьми) и энтактогенного действия (способность вызывать ощущения умиротворенности и согласия). Кроме того, при примененииMDMAпроисходит многократное усиление восприятия тактильных стимулов, что заставляет человека стремиться к взаимным ласкам, объятиям, поцелуям. Очень частоMDMAприменяется молодежью именно в расчете на последний эффект. В отличие от других амфетаминоподобнеых соединений уMDMAнаиболее активенl-изомер.

Наибольшая опасность, связанная с применением MDAиMDMAзаключается в их нейротоксическом действии. Эпизодический прием больших доз этих соединений или же продолжительное использование в низких дозах способствует дегенерации серотонинергических нейронов ЦНС с развитием депрессивно окрашенных психозов, суицидального поведения.

2К метилксантинам относят также теобромин (основной алкалоид какао) и теофиллин.