Добавил:
Upload Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз: Предмет: Файл:
Гайдук фармакология / Глава_14_ОВ_Гормоны_минеральный_обмен.doc
Скачиваний:
168
Добавлен:
18.03.2016
Размер:
872.45 Кб
Скачать

18

Средства, регулирующие обмен кальция и фосфатов.

Основы физиологии кальциево-фосфорного гомеостаза. Кальций и фосфаты – основные минеральные составляющие костной ткани, являются наиболее важными минеральными компонентами, необходимыми для функционирования клеток. Организм человека содержит около 1000 г кальция. 99% кальция содержится в костной ткани в форме гидроксиаппатитов [Са10(РО4)6(ОН)2Н2О], который представляют собой трудномобилизуемую форму кальция и фосфата кальция (около 1% всего костного кальция), который легко мобилизуется и служит для поддержания постоянной концентрации ионов кальция в крови. Оставшийся 1% ионов кальция содержится в мягких тканях и внеклеточном пространстве (в том числе плазме крови).

Нормальный уровень ионов кальция составляет 2,21-2,76 ммоль/л, из которых около 50% кальция – это свободный, ионизированный или биологически активный кальций, а остальная часть либо связана с белками крови (около 45%), либо анионами органических кислот – лимонной и молочной (5%).

Ионизированный кальций выполняет в организме ряд важных биологических функций:

  • Играет ведущую роль в процессе минерализации костной ткани;

  • Регулирует возбудимость и сократимость мышечной ткани, обеспечивает процесс выделения медиатора в синапсах нервной системы;

  • Обеспечивает сократительную функцию миокарда;

  • Участвует в регуляции тонуса стенки кровеносных сосудов и поддержании уровня АД;

  • Стимулирует продукцию пищеварительных ферментов и их секрецию;

  • Снижает проницаемость клеточных мембран;

  • Участвует в биосинтезе альдостерона и поддержании КЩР;

  • Участвует в свертывании крови (IV фактор свертывающей системы).

В организме человека содержится около 600-1000 г фосфора. Из них 85% депонировано в скелете и 15% в мягких тканях и внеклеточной жидкости. Нормальный уровень фосфатов в крови составляет 0,64-1,29 ммоль/л. Из них 10% связано с белками крови и около 90% находится в виде свободных фосфат-ионов. Биологическая роль фосфатов заключается в следующем:

  • Обеспечение синтеза макроэргических соединений (АТФ, креатинфосфата, фосфоенолпирувата и др.);

  • Синтезе и регуляции активности ферментов клетки (путем их фосфорилирования-дефосфорилирования);

  • Регуляции КЩР крови (фосфатный буфер).

Фосфаты и кальций поступают в организм из кишечника. В среднем за сутки с пищей поступает 600-1000 мг кальция из которых абсорбируется только 10-12,5%. Абсорбция кальция протекает путем облегченного транспорта, за счет особых Са-связывающих белков, которые переносят ионы кальция из просвета кишечника через его эпителий в кровь. Обычная диета содержит такое же количество фосфатов, что и кальция. Однако, абсорбция фосфатов более полная (от 70 до 90%) и протекает путем фильтрации (водной диффузии).

Главным депо кальция и фосфатов в организме является костная ткань, которая состоит из клеточных элементов, межклеточного вещества (органической основы кости или оссеина) и минеральных веществ.

Межклеточное вещество (оссеин) на 85-90% состоит из коллагена, окруженного кристаллами гидроксиаппатита и скрепленного неколлагеновыми белками, которые составляют 10-15% костной ткани. Различают 4 группы неколлагеновых белков:

  • гликозаминогликаны (хондроитин-сульфат, кератан-сульфат и дерматан-сульфат);

  • белки межклеточного взаимодействия (тромбоспондин, сиалопротеин, остеопонтин, фибронектин);

  • -карбоксилированные белки;

  • ростовые факторы (интерлейкины, фактор некроза опухоли, трансформирующие факторы роста и др.).

Клеточные элементы костной ткани представлены:

  1. Остеобластами – клетками, которые продуцируют коллаген и неколлагеновые белки, обеспечивают органификацию кальция и рост костной ткани. Они лежат в поверхностных слоях костной ткани.

  2. Остеокластами – клетками, расположенными в толще костной ткани, которые секретируют кислую фосфатазу и лизосомальные ферменты. Благодаря этим ферментам гидроксиаппатиты переходят в легкорастворимые фосфаты, способствуя разрушению костной ткани.

  3. Остеоциты – клетки, которые участвуют в окончательном формировании новой и резорбции старой костной ткани, расположены вокруг костных каналов.

На схеме 1 показана регуляция образования и резорбции костной ткани.

АКТИВАЦИЯ

ТОРМОЖЕНИЕ

АКТИВАЦИЯ

ТОРМОЖЕНИЕ

низкие дозы ПТГ;

витамин D;

IGF-I и II;

инсулин;

СТГ;

низкие дозы ГКС;

эстрогены;

андрогены;

TGF-

высокие дозы ПТГ;

высокие дозы ГКС

ПТГ;

витамин D;

IL-1,3,6;

TNF-;

тироксин;

трийодтиронин

кальцитонин;

эстрогены;

-ИФ;

бисфосфонаты;

IL-4,10,13

Схема 1. Регуляция синтеза и распада костной ткани. ОБ – остеобласты, ОК - остеокласты. Зеленым цветом на схеме показаны факторы, которые способствуют повышению процессов синтеза костной ткани, красным – ее резорбции. ПТГ – паратиреоидный гормон, IGF – инсулиноподобный фактор роста, СТГ – соматотропный гормон, ГКС - глюкокортикостероиды, TGF – трансформирующий фактор роста, IL – интерлейкины, TNF – фактор некроза опухоли, -ИФ – -интерферон. ODFosteoclast differentiation factor (остеокласт стимулирующий фактор, фактор дифференцировки остеокластов), OPGosteoprotegerin (остеопротегерин, остеокласт-ингибирующий фактор).

После того, как в процессе внутриутробного развития и первых лет жизни сформируется костная ткань, она начинает непрерывно, в течение всей жизни человека, подвергаться ремоделированию (перестройке, направленной на оптимизацию структуры ткани). Процесс ремоделирования заключается в том, что в участках минимальных нагрузок костная ткань подвергается резорбции, а в тех участках, где нагрузки велики – синтезу и минерализации. Тонкая координация этих процессов обусловлена взаимодействием между остеобластами и остеокластами.

Остеобласты синтезируют интерлейкины-1 и –6, которые активируют клетки предшественницы остеокластов, кроме того, остеобласты выделяют особые факторы - остеокластстимулирующий и остеокласт-ингибирующий факторы. Остеокласт-стимулирующий фактор или фактор дифференциации остеокластов (ODF) действует на особые RANK-рецепторы на поверхности остеокластов и активирует особый белок – нуклеофактор В, который повышает активность генома остеокластов и запускает процессы резорбции ткани. Остеокласт-ингибирующий фактор или белок остеопротегерин (OPG) является своеобразной «ловушкой» для ODF. Он связывает молекулы ODF в неактивные комплексы, не позволяя им действовать на RANK-рецепторы и стимулировать остеокласты. Таким образом, остеобласты, изменяя баланс ODF/OPG, регулируют активность остеокластов и скорость резорбции ими костной ткани.

Выделение кальция и фосфатов в организме осуществляется путем почечной экскреции, при этом обычно более 95% фильтрующегося в почках кальция и 85% фосфатов подвергаются реабсорбции.

Классификация лекарственных средств, влияющих на процессы обмена кальция и фосфатов.

Антирезорбтивные средства

Стимуляторы синтеза и минерализации

  1. Препараты кальцитонина:

    1. человеческие: сибакальцин;

    2. ксеногенные: миакальцик, кальцитрин.

  2. Бисфосфонаты:

    1. I поколение: этидронат;

    2. II поколение: памидронат;

    3. III поколение: ибандронат.

  1. Препараты фторидов: натрий фтористый.

  2. Анаболические стероиды.

  3. Эстрогены.

Средства, влияющие на процессы резорбции и минерализации.

  1. Аналоги паратиреоидного гормона: паратиреоидин, терипаратид.

  2. Препараты витамина D:

    1. Аналоги витамина D2: эргокальциферол;

    2. Аналоги витамина D3: холекальциферол, кальцитриол.

  3. Оссеин-гидроксиаппатитный комплекс: остеогенон.

  4. Препараты кальция: кальция хлорид, кальция лактат, кальция цитрат.

Аналоги паратиреоидного гормона.

Паратиреоидин (Parathyreoidinum, Parathormon). Гормональный препарат, получаемый из паращитовидных желез крупного рогатого скота. Содержит паратгормон.

Паратиреоидный гормон (паратгормон) – одноцепочечный полипептид из 84 аминокислот. Вырабатывается в паращитовидной железе в виде препропаратгормона. В процессе упакови в везикулы от него отщепляется вначале сигнальный пептид из 25 аминокислот, а затем, от получившегося прогормона отсоединяется гептапептид, освобождая паратгормон. Биологическая активность паратгормона обусловлена его N-концевым участком 1-34 аминокислот. Удаление даже первых 2 аминокислот с N-конца молекулы приводит к потере большей части активности гормона.

Регулирует секрецию гормона кальциевый рецептор, который расположен на поверхности клеток паращитовидных желез. При нормальном содержании кальция в плазме крови рецептор активируется ионами кальция и через Gi-белок понижает активность аденилатциклазы. Если концентрация ионов кальция в плазме понижается, то рецептор перестает активироваться и торможения аденилатциклазы не происходит. В итоге, в клетке повышается активность аденилатциклазы и уровень цАМФ, который активирует зависимые от него протеинкиназы. Каталитические субъединицы протеинкиназ стимулируют секрецию уже предобразованного паратгормона из внутриклеточных депо, а рецепторная субъединица протеинкиназы совместно с цАМФ поступает в ядро клетки, где активирует экспрессию генов, отвечающих за синтез паратгормона.

Помимо кальциевого рецептора на поверхности и в цитоплазме клеток паращитовидных желез лежат и другие рецепторы, влияющие на синтез и секрецию гормона: 2-адренорецепторы и глюкокортикоидные рецепторы усиливают секрецию этого гормона, рецепторы кальцитриола (активной формы витамина D) – тормозят синтез паратгормона.

МД: паратгормон связывается со специфическими рецепторами на поверхности клеток-мишеней, которые через Gs-белки передают сигнал на аденилатциклазу, повышая ее активность. В итоге, в цитоплазме клетки увеличивается уровень цАМФ, который стимулирует зависимые от него протеинкиназы и активирует тем самым ряд ферментов цитоплазмы клетки и транскрипцию генов ее ядра. Клетками-мишенями для паратгормона являются клетки костной ткани и почек.

Костная ткань. Рецепторы к паратгормону располагаются на поверхности остеобластов. Активация этих рецепторов вызывает:

  • Снижение синтеза остеобластами коллагена I типа (основной коллаген кости);

  • Усиление синтеза ODF, который способствует превращению предшественников остеокластов в зрелые остеокласты, увеличивает синтез остеокластами коллагеназы (расщепляет коллаген) и кислой фосфатазы (повышает растворимость гидроксиаппатитов);

  • Снижению активности ферментов ЦТК и накоплению лимонной кислоты, что приводит к ацидозу и дополнительному усилению растворимости гидроксиаппатита;

  • В низких дозах и при пульсирующем режиме введения усиливает действие инсулиноподобного фактора роста I на костную и хрящевую ткань, что оказывает на остеобласты противоположной действие – увеличивает синтез коллагена и минерализацию костной ткани.

Схема 2. Влияние паратгормона на процессы синтеза и распада костной ткани. ОБ - остеобласты, ОК – остеокласты, ПТГ – паратгормон, ODF – фактор дифференцировки остеокластов (остеокластстимулирующий фактор). ПТГ опосредовано через остеобласты вызывает активацию остеокластов и распад костной ткани.

Почки:

  • Увеличивается синтез кальций-переносящего белка и реабсорбция ионов кальция и магния в канальцах нефрона (их выведение при этом падает);

  • Снижает реабсорбцию фосфатов, сульфатов, хлоридов и гидрокарбонатов, увеличивая их потери;

  • Активирует гидроксилазы почек – ферменты, которые необходимы для образования активной формы витамина D – кальцитриола.

ФЭ: Паратгормон увеличивает концентрацию ионов кальция и магния в плазме крови, снижает в ней уровень фосфатов (в меньшей степени хлоридов и гидрокарбонатов, вызывая ацидоз).

В высоких дозах паратгормон стимулирует процессы резорбции костной ткани, но в низких дозах и пульсирующем режиме введения способствует синтезу коллагена и минерализации костной ткани.

Применение: В настоящее время в медицинской практике паратиреоидин не применяется. Ранее он предлагался для лечения гипопаратиреоидизма (недостаточности гормональной функции паращитовидных желез), однако, он был достаточно аллергогенным и уже через несколько недель лечения к нему формировались антитела, оказывающие нейтрализующее действие и снижающие эффективность терапии.

ФВ: ампулы по 1 мл.

Схема 3. Изменение обмена кальция под влиянием гормонов и витамина D. Слева вверху представлен нормальный обмен кальция: процессы удаления кальция из крови (зеленые стрелки) уравновешивают процессы его выхода в кровь (красные стрелки). Действие паратгормона (справа вверху): процессы реабсорбции кальция в кровь из почек и вымывания из костей преобладают над процессами удаления. Действие кальцитонина (слева внизу): процессы удаления кальция через ЖКТ и почки, а также путем депонирования в костной ткани преобладают над процессами его выхода в кровь. Действие витамина D (справа внизу): процессы абсорбции кальция из ЖКТ и реабсорбции из мочи преобладают над процессами депонирования кальция в костной ткани.

Терипаратид (Teriparatid, Forteo). Синтетический пептид из 34 аминокислот, воспроизводящий N-концевой фрагмент паратгормона. По механизму действия и основным эффектам идентичен паратгормону, но имеет минимум иммуногенных свойств.

Применение: Предложен для введения в пульсирующем режиме малыми дозами (20-40 мкг/сут) при лечении остеопороза у женщин. При таком режиме введения он повышает активность остеобластов, снижает активность остеокластов, в итоге скорость потери костной ткани уменьшается, а ее синтез возрастает.

В настоящее время препарат прошел доклинические испытания, а также I и II фазы клинических испытаний, завершается III фаза. В данное время терипаратид следует признать самым эффективным средством для лечения остеопороза: он снижает на 70% риск переломов трубчатых костей и на 77-86% риск множественных переломов. Эффективность всех других известных средств не превышает 50%.

НЭ: В одном из исследований было показано, что терипаратид оказывал канцерогенный эффект у крыс, вызывая опухоли костей. Однако, нет прямых указаний, что бластоматозный рост связан с лечением данным препаратом, кроме того, для проведения исследования были использованы дозы в 100 раз превышающие рекомендуемые.

Препараты витамина D

Витамин D (Vitamin D). В настоящее время известно 7 естественных веществ, обладающих витамин-D активностью (т.н. секостероиды). Основными формами витамина D являются эргокальциферол (витамин D2) и холекальциферол (витамин D3). Субстанция, исторически описанная в виде витамина D1, как оказалось, представляет собой смесь витаминов D2 и D3.

Схема 4. Метаболизм витамина D в организме. В левой верхней панели представлен синтез витамина D3 в коже человека, в правой верхней панели – образование витамина D2 в организме растений. Красным цветом показаны гидроксильные группы, которые вводятся в молекулу витамина при его активации.

Витамин D2 содержится в продуктах растительного происхождения, грибах, яичном желтке, сливочном масле, молоке, икре. Витамин D3 поступает в организм человека с продуктами животного происхождения (печень, рыбий жир, желток яиц), а также способен синтезироваться в коже человека под влиянием ультрафиолетового света (=290-315 нм) из продукта дегидрирования холестерина – 7-дегидрохолестерина (см. схему 4). Всего на 1 см2 кожи за сутки образуется 1-2 МЕ витамина D3. Сами по себе витамины группы D неактивны, их активация происходит в организме.

ФК: Всасывание витамина D, поступающего с пищей, происходит в дистальном отделе тонкой кишки. Биоусвоение витамина D составляет 60-90%, но при недостатке желчи может снижаться практически до нуля. В плазме крови витамин циркулирует в связи с -гликопротеином, который защищает его от инактивации и выведения почками с мочой.

Поступая в печень, витамин D ферментом 25-гидроксилазой переводится в основную транспортную форму витамина – 25-гидроксивитамин D (кальцидиол). В последующем кальцидиол поступает в почки, где из него под влиянием 1-гидроксилазы образуется активная форма 1,25-дигидроксивитамин D (кальцитриол). Фармакологическая активность кальцитриола в 100-1000 раз выше, чем активность кальцидиола. Часть кальцидиола в почках ферментом 24-гидроксилазой переводится в 24,25-дигидрокси­витамин D (кальцифедиол). Ранее эту форму витамина D считали фармакологически инертной, но в последнее время было установлено, что эта форма витамина способна вызывать некоторые из эффектов, присущие кальцитриолу.

Активность фермента 1-гидроксилазы находится под контролем ряда факторов, отдельные из которых приведены в таблице 1.

Таблица 1. Факторы, влияющие на активность 1-гидроксилазы почек.

Факторы, снижающие активность

Факторы, повышающие активность

  • Пожилой возраст;

  • Низкие дозы паратгормона;

  • Высокий уровень кальция и фосфатов плазмы крови.

  • Молодой возраст;

  • Высокие дозы паратгормона;

  • Низкий уровень кальция и фосфатов плазмы крови;

  • Эстрогены;

  • Пролактин;

  • Гормон роста (СТГ).

МД: В тканях-мишенях витамин D (кальцитриол) связывается с цитозольными рецепторами (VDR), которые принадлежат ко II классу цитозольных рецепторов (гетеродимерные рецепторы). Комплекс гормон-рецептор является неактивным до тех пор, пока не присоединит RXR-рецепторы 9-цис-ретиноевой кислоты, что вызывает активацию всего макромолекулярного комплекса («витамин D+VDR/RXR+9-цис-ретинат»).

Активированный комплекс VDR/RXR-рецепторов поступает в ядро клетки, где связывается с рецепторным участком ДНК (в качестве такого рецептора выступает последовательность AGGTCA, которая повторена 3 раза) и активирует ряд генов.

Рецепторы к витамину D обнаружены более чем в 30 различных тканях. Основными являются следующие ткани:

  1. Клетки слизистой оболочки кишечника. В этих клетках расположены рецепторы, которые активируются только кальцитриолом (1,25-(ОН)2D). Витамин D увеличивает синтез щелочной фосфатазы, которая необходима для захвата ионов кальция из просвета кишечника, и особого белка кальбидина (кальций-связывающего белка), который обеспечивает перенос кальция в кровь.

  2. Клетки эпителия канальцев нефрона. Несут рецепторы, которые активируются кальцидиолом (25-(ОН)D) и кальцитриолом (1,25-(ОН)2D). Под влиянием витамина D увеличивается синтез щелочной фосфатазы, которая обеспечивает захват ионов кальция из просвета канальца и кальбидина, который обеспечивает реабсорбцию ионов кальция обратно в кровь. Кроме того, активация этих рецепторов вызывает увеличение реабсорбции ионов натрия, фосфатов, аминокислот, цитрата.

  3. Схема 5. Влияние витамина D на процессы синтеза и распада костной ткани. ОБ - остеобласты, ОК – остеокласты, vit D – витамин D, OPG – остеопротегерин (остеокластингибирующий фактор), TGF-b - трансформирующий фактор роста b, IGF-I – инсулиноподобный фактор роста I. Витамин D активирует остеобласты по механизму аутоактивации или положительной обратной связи и опосредовано, через остеобласты тормозит активность остеокластов.

    Клетки костной ткани (остеобласты) и хряща (хондробласты). Несут рецепторы к кальцитриолу (1,25-(ОН)2D) и кальцифедиолу (24,25-(ОН)2D). Витамин D повышает синтез щелочной фосфатазы, которая обеспечивает захват ионов кальция из крови в костный матрикс и снижает растворимость гидроксиаппатита. Повышается синтез коллагена и остеокальцина (неколлагенового белка, который является матрицей для минерализации кости). Витамин D усиливает синтез трансформирующего фактора роста  (TGF-) и рецепторов к IGF-I, которые по принципу положительной обратной связи повышают активность остеобластов.

  4. Клетки паращитовидных желез. Витамин D понижает синтез паратгормона, косвенно это приводит к снижению активности остеокластов.

  5. Скелетные мышцы. Витамин D увеличивает синтез фактора роста нервов, способствует заключительным этапам дифференцировки произвольных мышц. Повышает активность кальциевых каналов мембраны клетки.

  6. Макрофаги и T-лимфоциты. Витамин D повышает синтез IL-1 и снижает синтез IL-2, что способствует увеличению соотношения Тh/Ts.

ФЭ: Для витамина D характерны следующие эффекты, которые развиваются через 1-2 недели регулярного применения витамина:

  1. Повышает уровень кальция и фосфатов в плазме крови.

  2. Ускоряет процессы формирования костной ткани, дифференцировку мышц у ребенка, подавляет процессы резорбции костей.

  3. Снижает уровень паратгормона.

  4. Увеличивает клеточный иммунитет и несколько понижает гуморальный иммунитет. Это действие проявляется только при регулярном применении витамина на протяжении более чем 2 месяцев.

Эргокальциферол (Ergocalciferol, Vitamin D2). Показания к применению и режимы дозирования:

  • Профилактика алиментарного рахита (гиповитаминоза D). Проводят у детей до года применяя витамин в дозе 400-500 МЕ/сут. При склонности ребенка к запору следует использовать масляные растворы, а при наклонности к диарее предпочесть спиртовые.

  • Лечение алиментарного рахита. Применяют витамин D в дозе 5.000-10.000 МЕ/сут. Курсовая доза составляет при рахите I степени 500.000-600.000 МЕ; при рахите II степени – 600.000-800.000 МЕ; при рахите III степни – 800.000-1.000.000 МЕ. Курс лечения 30-60 дней.

  • Лечение гипопаратиреоза (идиопатической или постхирургической недостаточности функции паращитовидных желез). Обычно достаточно применения витамина D в дозе 25.000-100.000 МЕ 3 раза в неделю на фоне примемения кальциевых добавок к пище.

  • Ускорение консолидации костей при переломах. Применяют по 500-1000 МЕ/сут совместно с кальциевыми добавками к пище.

НЭ: Основным нежелательным эффектом витамина D является его передозировка (гипервитаминоз). Гипервитаминоз приводит к резкому увеличению концентрации ионов кальция в плазме крови, усиленной абсорбции кальция в ЖКТ, резорбции костей и кальцификации мягких тканей, сосудов и клапанов сердца. Происходит массивный выброс лизосомальных ферментов из клеток и генерация свободных радикалов кислорода, которые вызывают повреждение ткани печени и почек. Различают 3 степени гипервитаминоза:

  • Легкую – анорексия, потливость, нарушение сна, жажда, полиурия, замедление набора веса (у детей);

  • Среднетяжелую – появление рвоты, снижение массы тела, тахикардия, в крови повышен уровень кальция, фосфатов, цитрата и холестерина и снижен уровень магния.

  • Тяжелую – упорная рвота, обезвоживание, адинамия, гипотония мышц, сонливость с периодическими тонико-клоническими судорогами, глухие тоны сердца и систолический шум, на ЭКГ – расщепление комплекса QRS и уменьшение сегмента ST.

Меры помощи при гипервитаминозе D: 1) прекратить прием витамина D; 2) назначить низкие дозы глюкокортикостероидов (снижают всасывание витамина в кишечнике, ускоряют его катаболизм, увеличивают синтез транспортных белков для витамина D); 3) проведение внутривенных вливаний физиологического раствора и введения фуросемида (фуросемид увеличивает выведение кальция); 4) введение кальцитонина (уменьшает резорбцию костей и увеличивает выведение кальция почками); 5) внутривенное введение растворов фосфатов – ин-фос, гипер-фос-К (следует выполнять крайне осторожно, т.к. происходит быстрое понижение концентрации ионов кальция и возможно развитие гипокальциемии). К введению фосфатов прибегают только в случаях тяжелой интоксикации, инфузию проводят медленно, со скоростью 50 ммоль (1,5 г элементарного фосфора) в течение 8 часов под контролем уровня кальция и фосфатов.

ФВ: драже по 500 МЕ, раствор спиртовой 0,5% во флаконах по 5 мл (1 капля = 4.000 МЕ), раствор масляный 0,0625% (1 капля = 625 МЕ), 0,125% (1 капля = 1250 МЕ) и 0,5% (1 капля = 5.000 МЕ) во флаконах по 10 мл.

Холекальциферол (Colecalciferol, Vigantol, Vitamin D3). Применяют по тем же показаниям и в таких же дозах, что и эргокальциферол. Отличается от витамина D2 более медленным метаболизмом: он медленнее переходит в кальцитриол и медленнее элиминируется (поскольку его связь с витамин D-переносящим белком более прочная и он медленно подвергается конъюгации с глюкуроновой кислотой).

ФВ: раствор масляный 20.000 МЕ/мл флаконы по 10 мл (1 капля = 500 МЕ); раствор масляный 200.000 МЕ в ампулах по 1 мл.

Кальцитриол (Calcitriol, Rocaltrol). Является активной формой витамина D3, не нуждается в активации 1-гидроксилазой почек, поэтому его фармакологические эффекты развиваются уже через 1-2 дня регулярного применения.

Применение и дозирование:

  1. Климактерический остеопороз. Остеопороз – патологическая потеря костной массы, разрыхление структуры костной ткани и предрасположенность к переломам. У пожилых людей активность 1-гидроксилазы почек снижена, поэтому лечение остеопороза обычными формами витамина D малоэффективно. Прием кальцитриола позволяет замедлить скорость потери костной массы и увеличить ее образование. Применяют по 0,25 мкг 2 раза в день.

  2. Почечная остеодистрофия у пациентов с хронической почечной недостаточностью. У лиц с ХПН нарушается снитез 1-гидроксилазы, поэтому активные формы витамина D не образуются. Кроме того, у них нарушен процесс выведения фосфатов из организма. Все это приводит к снижению концентрации ионов кальция и компенсаторному усилению синтеза паратгормона. Под влиянием паратгормона происходит локальное разрушение костей (остеомаляция) и разрастание соединительной ткани (фиброзный остит). Начальная доза кальцитриола составляет 0,25 мкг/сут. Если через 2-4 недели не наступает улучшения, то дозу увеличивают со скоростью 0,25 мкг/нед. Оптимальные дозы 0,5-1,0 мкг/сут.

  3. Витамин D-резистентный рахит. Наследственное X-сцепленное заболевание, при котором нарушена реабсорбция фосфатов в почках. Организм теряет фосфаты и уровень фосфатов в крови снижается (гипофосфатемия). На этом фоне нормальная минерализация костей невозможна. Возникает рахит или остеомаляция, которые не поддаются лечению обычным витамином D (т.к. у таких пациентов нарушен его метаболизм и активация). Кальцитриол в дозе 0,5-1,0 мкг/сут применяют в сочетании с фосфатами (1,0-3,0 г/сут).

  4. Витамин D-зависимый рахит I типа. Обусловлен наследственной недостаточностью фермента 1-гидроксилазы, поэтому у таких людей не образуются активные формы витамина D. Применяют кальцитриол по 0,5-3,0 мкг/сут.

  5. Витамин D-зависимый рахит II типа. Связан с наследственным дефектом рецепторов к кальцитриолу. Для лечения применяют высокие дозы кальцитриола 10-25 мкг/сут совместно с препаратами солей кальция.

ФВ: капсулы по 0,25 и 0,5 мкг; раствор 1 мкг/мл (0,0001%) во флаконах по 10 мл.

Таблица 2. Сравнительная характеристика действия препаратов витамина D.

Лекарственное средство

Активность

Начало действия, сут

Длительность действия, сут

Эргокальциферол

1

10-14

30-60

Холекальциферол

1

10-14

30-60

Дигидротахистерол

5-10

4-7

21

Кальцифедиол

10-15

7-10

30-60

Кальцитриол

1000

1-2

2-3