Отравления производными бензодиазепина и антагонисты бензодиазепинового сайта гамк-рецепторов.

Несмотря на относительно низкую токсичность, случайный или преднамеренный прием больших доз бензодиазепинов может вызвать интоксикацию, которая проявляется:

• Спутанностью сознания, нарушением ориентации во времени и пространстве, антероградной амнезией.

• Постепенно развивается глубокий сон, переходящий в сопор или кому (что наблюдается значительно реже, чем при приеме барбитуратов).

• Отмечается угнетение дыхания и падение артериального давления.

Как правило, отравление редко заканчивается фатальным исходом. Такое доброкачественное течение не требует оказания серъезной или технически сложной помощи при отравлении. Обычно ограничиваются стандартной терапией:

1. Промывание желудка раствором активированного угля, если с момента приема бензодиазепина прошло менее 6-8 часов.

2. Обеспечение внутривенной регидратации организма (4-5 л/сутки) на фоне форсированного диуреза с подкислением мочи (внутривенное введение фуросемида и раствора аскорбиновой кислоты).

3. При необходимости проведение ИВЛ.

4. Внутривенное введение антагониста бензодиазепинового сайта рецепторов – флумазенила.

Ф лумазенил (Flumazenil, Annexate) МД: Является антагонистом бензодиазепинового сайта ГАМК_А-рецептор Cl^--ионофорного комплекса. При введении в организм способен конкурентно вытеснять бензодиазепины из активного центра сайта и занимать их место. Поскольку сами молекулы флумазенила практически не обладают внутренней активностью они не способны стимулировать рецептор и он переходит из состояния активности в состояние покоя.

ФК: При введении внутрь флумазенил неактивен, т.к. подвергается быстрому гидролизу до неактивной карбоновой кислоты в стенке ЖКТ еще до попадания в системный кровоток. При парентеральном введении лекарства его эффект сохраняется непродолжительно (1-2 ч), что также связано с действием эстераз крови и тканей, которые быстро метаболизируют флумазенил (t_½=50-60 мин). Основной путь элиминации флумазенила – выведение с желчью в виде метаболитов (до 99% введенной дозы).

ФЭ: Флумазенил нейтрализует снотворно-седативное действие бензодиазепинов и быстро возвращает сознание пациенту, восстанавливает его локомоторную активность. Однако, влияние флумазенила на вызванное бензодиазепинами угнетение дыхания менее предсказуемо, полагают, что данная особенность связана с неполным антагонизмом флумазенила в отношении рецепторов и сохранением у него некоторой остаточной агонистической активности (способности стимулировать рецепторы)²¹.

Флумазенил не устраняет эффекты действия барбитуратов, опиоидных анальгетиков или этилового спирта, а также других лекарственных средств, чей угнетающий эффект не связан с действием на бензодиазепиновые рецепторы.

Применение и режим дозирования.

1. В анестезиологической практике флумазенил используют для выведения пациента из наркоза, вызванного применением бензодиазепинов. Флумазенил вводят внутривенно по 0,2 мг в разведжении на глюкозе или физиологическом растворе каждые 60 мин до возвращения пациента в сознание, но не более 1 мг. Как правило, достаточно введения 0,3-0,6 мг флумазенила. Поскольку действие флумазенила продолжается 1-2 ч, то спустя этот период может возникать реседация пациента, требующая повторных инъекций флумазенила.

2. Для оказания неотложной помощи при передозировке бензодиазепинов. Флумазенил вводят в начальной дозе 0,3 мг, при необходимости повторяя инъекции каждые 60 мин до возвращения сознания или достижения суммарной дозы в 2-3 мг. Как правило, если к этому времени не удастся восстановить сознание, то причиной угнетения ЦНС является смешанная интоксикация с применением небензодиазепиновых лекарственных средств.

3. Имеются сообщения об успешном применении флумазенила при лечении при лечении пациентов с печеночной комой или острой алкогольной интоксикацией. Однако, широкое использование флумазенила по этим показаниям требует дальнейшего изучения.

НЭ: При быстром внутривенном введении флумазенил может вызвать приливы крови к лицу, сердцебиение. Устранение эффектов бензодиазепинов может сопровождаться кратковременными судорогами или судорожными подергиваниями мышц, но у лиц с эпилепсией флумазенил может стать причиной развернутого судорожного припадка.

Введение флумазенила лицам с бензодиазепиновой зависимостью провоцирует развитие абстинентного синдрома, поскольку происходит одномоментное освобождение от бензодиазепинов большого числа рецепторов. Иногда эту способность флумазенила используют с диагностической целью для выявления скрытой наркотической зависимости бензодиазепинового типа.

Флумазенил противопоказан при одновременном применении с трициклическими антидепрессантами бензодиазепиновой структуры, т.к. он может спровоцировать у таких лиц фатальные нарушения сердечного ритма.

ФВ: раствор 0,01% в ампулах по 5 и 10 мл.

1 В 1967 г. комитет экспертов ВОЗ рекомендовал отказаться от термина «транквилизаторы», но он (в силу исторических традиций) продолжает применяться в странах СНГ.

2 Схематично это можно показать в виде следующей логической цепочки. Повышение уровня Na⁺ в плазме крови приводит к формированию чувства жажды, которое оценивается лимбической системой и проявляется в виде мотивации «ХОЧУ ПИТЬ», если субъект выпивает воду, то уровень Na⁺ понижается, что сопровождается ответом лимбической системы в виде положительных эмоций; при отсутствии удовлетворения возникшей мотивации или его задержке формируются отрицательные эмоции.

3 Биосинтез дофамина и характеристика первого типа D-рецепторов (D₁, D₅) описаны в разделах адренопозитивных средств и фармакологии ПНС.

4 Подвергается печеночной рециркуляции.

5 У лиц старше 65 лет – 49-55 часов.

6 У женщин и мужчин соответственно.

7 У активного метаболита 24 часа.

8 У активного метаболита 24 часа.

9 Предъявление пациентом жалоб на тягостное психическое состояние на фоне лечения нейролептиками – один из критериев начала улучшения и развития ремиссии заболевания.

10 Для пересчета используют формулу СД (в/м)=СД (вн)КП.

11 Показано, что действие никотинамида на BZ/-сайт строго дозозависимо: при введении 250-500 мг/кг – развивается анкиолитическое (противотревожное) действие, 500-1000 мг/кг – снотворное действие и 1500-2500 мг/кг – противосудорожное действие.

12 Инверсные агонисты не следует путать с антагонистами рецепторов. Антагонисты BZ/-сайта занимают их и не позволяют агонисту связываться с рецептором, в результате – сродство ГАМК-рецептора к ГАМК не изменяется (как это имеет место быть при действии инверсного агониста) и весь ГАМК_А-рецепторный комплекс функционирует в отсутствие влияний BZ/-сайта. Фактически можно сказать, что антагонисты BZ/-сайта ослабляют эффект активации ГАМК_А-рецепторного комплекса, а инверсные агонисты приводят к извращению его ответного эффекта.

13 От англ. Rapid Eyes Movement – быстрые движения глаз.

14 В настоящее время выделяют несколько общих принципов назначения снотворных средств при лечении бессонницы:

1. Если при субъективной неудовлетворенности во сне, объективная продолжительность сна при полисомнографическом обследовании составляет не менее 6 ч, то, вместо фармакотерапии следует использовать психотерапию.

2. Рекомендуется соблюдать правила гигиены сна:

   • ограничить или прекратить употребление никотина, кофеина, алкоголя;

   • ложиться спать и вставать в одни и те же часы, даже в выходные дни и во время отпуска;

   • не рекомендуется читать, есть, смотреть телевизор или делать что-либо другое в постели; она должна использоваться только для сна;

   • прием пищи должен проводиться в одни и те же часы; если поздно вечером очень хочется есть следует лишь легко перекусить, а не устраивать обильный ужин;

   • следует прибегать к регулярным физическим нагрузкам в утренние или дневные часы (аэробика, ходьба, занятия на велотренажере);

   • следует по возможности избегать дневного сна, если сон необходим, его продолжительность не должна составлять более 30 мин за день;

   • следует регулярно выходить на улицу для обеспечения воздействия на сетчатку солнечного света, как альтернативу можно рассматривать фототерапию приборами прохладного белого света (cool-white light) интенсивностью 2500 люкс.

3. Лечение бессонницы следует начинать с растительных средств или средств безрецептурного отпуска, содержащих дифенгидрамин в дозе 25-50 мг.

4. Следует отдавать предпочтение средствам с коротким периодом полуэлиминации, которые не создают постсомнических нарушений и не влияют на моторные функции в дневное время.

5. Длительность курса лечения не должна превышать 3 недель (оптимально 10-14 сут) – за это время не успевает сформироваться тяжелый синдром лекарственной зависимости и привыкание.

6. Пациентам старших возрастных групп снотворное назначают в половинной суточной дозе.

7. Пациентам, длительно принимающим снотворные средства необходимо проводить «лекарственные каникулы» (перерывы в лечении).

15 Несмотря на ограниченное число барбитуратов в арсенале современной практической медицины, несомненную фармако-терапевтическую ценность имеет классификация барбитуратов в модификации J. DeRuiter, 2003

1. Длительно действующие барбитураты – имеют медленное начало действия (30-60 мин), длительно сохраняющийся эффект (10-16 ч), низкую липофильность и связь с белками плазмы (менее 40%). Используются как типичные антиконвульсанты (противосудорожные средства). В химическом плане являются N-метил и С₅-фенил замещенными производными барбитуровой кислоты:

   • Mephobarbital

   • Phenobarbital

2. Барбитураты средней длительности действия – имеют относительно медленное начало действия (45-60 мин) и эффект средней продолжительности (6-8 ч), умеренную липофильность и связь с белками плазмы (40-50%). Используют как седативно-гипнотические средства. В химическом плане являются С₅-аллил/этил замещенными, содержащими 3-5 атомов углерода в замещающем радикале:

   • Amobarbital

   • Butabarbital

   • Aprobarbital

3. Короткодействующие барбитураты – имеют быстрое начало действия (10-15 мин) и относительно короткую продолжительность эффекта (3-4 ч), высокую липофильность и связь с белками плазмы (50-70%). Используются как типичные седативно-гипнотические средства. В химическом плане являются С₅-аллил/этил замещенными, содержащими 5 атомов углерода в замещающем радикале:

   • Pentobarbital

   • Secobarbital

4. Ультракороткие барбитураты – начинают действовать сразу же по окончании инъекции, с сохранением эффекта в течение 20-30 мин. Имеют чрезвычайно высокую липофильность и связь с белками плазмы (более 70%). Используются как средства для индукции наркоза. В химическом плане являются тиобарбитуратами с С₅-аллил/этил замещением и 5 атомами углерода в замещающем радикале:

   • Thiopental

   • Thiamytal

   • Methohexital

16 Бемегрид (Bemegride, Ahypnon) Является парциальным агонистом барбитурового аллостерического сайта ГАМК_А-Cl^--канал рецепторного комплекса. При введении в организм пациента начинает конкурировать с барбитуратами за рецептор и вытеснять их из него. Поскольку внутренняя активность бемегрида невысока, то после связывания с рецептором он практически не стимулирует его и, повышенные под влиянием барбитуратов, Cl^--тормозные токи понижаются, а работа нейронов восстанавливается.

ФЭ:

1. Бемегрид даже при тяжелом отравлении барбитуратами способствует пробуждению пациента, восстанавливает функцию внешнего дыхания и нормализует кардиальные функции (АД, сердечный выброс).

2. Пробуждающий эффект бемегрида проявляется также в отношении наркоза, вызванного диэтиловым эфиром и галотаном.

Бемегрид оказывает прямое стимулирующее действие на дыхательный и сосудодвигательный центры продолговатого мозга.Ранее бемегрид применяли как антидот при купировании отравления барбитуратами легкой и средней степени тяжести, а также для выведения пациента из барбитурового наркоза. Обычно его вводили внутривенно в дозе 25-50 мг (5-10 мл 0,5% раствора) при необходимости повторно, каждые 2-3 минуты до появления признаков пробуждения:

• восстановления сухожильных рефлексов;

• углубления дыхания;

• нормализации пульса и АД.

Если на фоне введения бемегрида появлялись судорожные подергивания мышц конечностей, инъекции немедленно прекращали, т.к. это свидетельствовало об угрозе передозировки бемегрида. В настоящее время, по указанным выше причинам, бемегрид практически не используют.

ФВ: раствор 0,5% в ампулах по 10 мл.

17 Образование этого фермента, как полагают, и объясняет обострение порфирии у лиц с дефектами синтеза гема.

18 Например, период полуэлиминации диазепама составляет 30-60 ч, тогда как максимальная продолжительность эффекта 6-8 ч.

19 Для описания стадий метаболизма все производные бензодиазепина удобно представить в форме классификации предложенной J. DeRuiter, 2003:

1. Группа «диазепамов» или N₁-замещенные бензодиазепины: диазепам, медазепам, флунитразепам, хлордиазепоксид (строго говоря, хлордиазепоксид – аминидино-метил-замещенный бензодиазепин);

2. Группа «нордиазепамов» или N₁-незамещенных бензодиазепинов: нитразепам, феназепам, клоназепам;

3. Группа «оксазепамов» или 3-ОН-бензодиазепинов: оксазепам, лоразепам, темазепам;

4. Группа имидазоло- и триазоло-бензодиазепинов: мидазолам, триазолам, алпразолам.

20Цит. по Brit. Med. J., 1993, Apr. 10 «Editorial».

21 С этой точки зрения флумазенил более правильно представлять как парциальный агонист бензодиазепиновых рецепторов с крайне низкой (минимальной) агонистической активностью – своеобразный антагонист-агонист бензодиазепинового сайта ГАМК-рецептора.