- •Психотропные лекарственные средства
- •Часть 1. Нейролептики
- •Механизм действия и патогенез шизофренического процесса
- •Фармакокинетика (общие сведения).
- •Фармакодинамика (общие сведения).
- •Классические нейролептики
- •Атипичные нейролептики
- •Часть II. Седативно-гипнотические средства Классификация седативно-гипнотических средств
- •Биология гамк-ергической передачи в цнс
- •Гипнотические средства
- •Производные барбитуровой кислоты
- •Производные бензодиазепина
- •Производные имидазолпиридина
- •Гипнотики разного химического строения
- •Отравления производными бензодиазепина и антагонисты бензодиазепинового сайта гамк-рецепторов.
Отравления производными бензодиазепина и антагонисты бензодиазепинового сайта гамк-рецепторов.
Несмотря на относительно низкую токсичность, случайный или преднамеренный прием больших доз бензодиазепинов может вызвать интоксикацию, которая проявляется:
Спутанностью сознания, нарушением ориентации во времени и пространстве, антероградной амнезией.
Постепенно развивается глубокий сон, переходящий в сопор или кому (что наблюдается значительно реже, чем при приеме барбитуратов).
Отмечается угнетение дыхания и падение артериального давления.
Как правило, отравление редко заканчивается фатальным исходом. Такое доброкачественное течение не требует оказания серъезной или технически сложной помощи при отравлении. Обычно ограничиваются стандартной терапией:
Промывание желудка раствором активированного угля, если с момента приема бензодиазепина прошло менее 6-8 часов.
Обеспечение внутривенной регидратации организма (4-5 л/сутки) на фоне форсированного диуреза с подкислением мочи (внутривенное введение фуросемида и раствора аскорбиновой кислоты).
При необходимости проведение ИВЛ.
Внутривенное введение антагониста бензодиазепинового сайта рецепторов – флумазенила.
Флумазенил (Flumazenil, Annexate)МД: Является антагонистом бензодиазепинового сайтаГАМКА-рецептор Cl--ионофорного комплекса. При введении в организм способен конкурентно вытеснять бензодиазепины из активного центра сайта и занимать их место. Поскольку сами молекулы флумазенила практически не обладают внутренней активностью они не способны стимулировать рецептор и он переходит из состояния активности в состояние покоя.
ФК: При введении внутрь флумазенил неактивен, т.к. подвергается быстрому гидролизу до неактивной карбоновой кислоты в стенке ЖКТ еще до попадания в системный кровоток. При парентеральном введении лекарства его эффект сохраняется непродолжительно (1-2 ч), что также связано с действием эстераз крови и тканей, которые быстро метаболизируют флумазенил (t½=50-60 мин). Основной путь элиминации флумазенила – выведение с желчью в виде метаболитов (до 99% введенной дозы).
ФЭ: Флумазенил нейтрализует снотворно-седативное действие бензодиазепинов и быстро возвращает сознание пациенту, восстанавливает его локомоторную активность. Однако, влияние флумазенила на вызванное бензодиазепинами угнетение дыхания менее предсказуемо, полагают, что данная особенность связана с неполным антагонизмом флумазенила в отношении рецепторов и сохранением у него некоторой остаточной агонистической активности (способности стимулировать рецепторы)21.
Флумазенил не устраняет эффекты действия барбитуратов, опиоидных анальгетиков или этилового спирта, а также других лекарственных средств, чей угнетающий эффект не связан с действием на бензодиазепиновые рецепторы.
Применение и режим дозирования.
В анестезиологической практике флумазенил используют для выведения пациента из наркоза, вызванного применением бензодиазепинов. Флумазенил вводят внутривенно по 0,2 мг в разведжении на глюкозе или физиологическом растворе каждые 60 мин до возвращения пациента в сознание, но не более 1 мг. Как правило, достаточно введения 0,3-0,6 мг флумазенила. Поскольку действие флумазенила продолжается 1-2 ч, то спустя этот период может возникать реседация пациента, требующая повторных инъекций флумазенила.
Для оказания неотложной помощи при передозировке бензодиазепинов. Флумазенил вводят в начальной дозе 0,3 мг, при необходимости повторяя инъекции каждые 60 мин до возвращения сознания или достижения суммарной дозы в 2-3 мг. Как правило, если к этому времени не удастся восстановить сознание, то причиной угнетения ЦНС является смешанная интоксикация с применением небензодиазепиновых лекарственных средств.
Имеются сообщения об успешном применении флумазенила при лечении при лечении пациентов с печеночной комой или острой алкогольной интоксикацией. Однако, широкое использование флумазенила по этим показаниям требует дальнейшего изучения.
НЭ: При быстром внутривенном введении флумазенил может вызвать приливы крови к лицу, сердцебиение. Устранение эффектов бензодиазепинов может сопровождаться кратковременными судорогами или судорожными подергиваниями мышц, но у лиц с эпилепсией флумазенил может стать причиной развернутого судорожного припадка.
Введение флумазенила лицам с бензодиазепиновой зависимостью провоцирует развитие абстинентного синдрома, поскольку происходит одномоментное освобождение от бензодиазепинов большого числа рецепторов. Иногда эту способность флумазенила используют с диагностической целью для выявления скрытой наркотической зависимости бензодиазепинового типа.
Флумазенил противопоказан при одновременном применении с трициклическими антидепрессантами бензодиазепиновой структуры, т.к. он может спровоцировать у таких лиц фатальные нарушения сердечного ритма.
ФВ: раствор 0,01% в ампулах по 5 и 10 мл.
1В 1967 г. комитет экспертов ВОЗ рекомендовал отказаться от термина «транквилизаторы», но он (в силу исторических традиций) продолжает применяться в странах СНГ.
2Схематично это можно показать в виде следующей логической цепочки. Повышение уровняNa+в плазме крови приводит к формированию чувства жажды, которое оценивается лимбической системой и проявляется в виде мотивации «ХОЧУ ПИТЬ», если субъект выпивает воду, то уровеньNa+понижается, что сопровождается ответом лимбической системы в виде положительных эмоций; при отсутствии удовлетворения возникшей мотивации или его задержке формируются отрицательные эмоции.
3Биосинтез дофамина и характеристика первого типаD-рецепторов (D1,D5) описаны в разделах адренопозитивных средств и фармакологии ПНС.
4Подвергается печеночной рециркуляции.
5У лиц старше 65 лет – 49-55 часов.
6У женщин и мужчин соответственно.
7У активного метаболита 24 часа.
8У активного метаболита 24 часа.
9Предъявление пациентом жалоб на тягостное психическое состояние на фоне лечения нейролептиками – один из критериев начала улучшения и развития ремиссии заболевания.
10Для пересчета используют формулу СД (в/м)=СД (вн)КП.
11Показано, что действие никотинамида на BZ/-сайт строго дозозависимо: при введении 250-500 мг/кг – развивается анкиолитическое (противотревожное) действие, 500-1000 мг/кг – снотворное действие и 1500-2500 мг/кг – противосудорожное действие.
12Инверсные агонисты не следует путать с антагонистами рецепторов. Антагонисты BZ/-сайта занимают их и не позволяют агонисту связываться с рецептором, в результате – сродство ГАМК-рецептора к ГАМК не изменяется (как это имеет место быть при действии инверсного агониста) и весь ГАМКА-рецепторный комплекс функционирует в отсутствие влияний BZ/-сайта. Фактически можно сказать, что антагонисты BZ/-сайта ослабляют эффект активации ГАМКА-рецепторного комплекса, а инверсные агонисты приводят к извращению его ответного эффекта.
13От англ.Rapid Eyes Movement – быстрые движения глаз.
14В настоящее время выделяют несколько общих принципов назначения снотворных средств при лечении бессонницы:
Если при субъективной неудовлетворенности во сне, объективная продолжительность сна при полисомнографическом обследовании составляет не менее 6 ч, то, вместо фармакотерапии следует использовать психотерапию.
Рекомендуется соблюдать правила гигиены сна:
ограничить или прекратить употребление никотина, кофеина, алкоголя;
ложиться спать и вставать в одни и те же часы, даже в выходные дни и во время отпуска;
не рекомендуется читать, есть, смотреть телевизор или делать что-либо другое в постели; она должна использоваться только для сна;
прием пищи должен проводиться в одни и те же часы; если поздно вечером очень хочется есть следует лишь легко перекусить, а не устраивать обильный ужин;
следует прибегать к регулярным физическим нагрузкам в утренние или дневные часы (аэробика, ходьба, занятия на велотренажере);
следует по возможности избегать дневного сна, если сон необходим, его продолжительность не должна составлять более 30 мин за день;
следует регулярно выходить на улицу для обеспечения воздействия на сетчатку солнечного света, как альтернативу можно рассматривать фототерапию приборами прохладного белого света (cool-whitelight) интенсивностью 2500 люкс.
Лечение бессонницы следует начинать с растительных средств или средств безрецептурного отпуска, содержащих дифенгидрамин в дозе 25-50 мг.
Следует отдавать предпочтение средствам с коротким периодом полуэлиминации, которые не создают постсомнических нарушений и не влияют на моторные функции в дневное время.
Длительность курса лечения не должна превышать 3 недель (оптимально 10-14 сут) – за это время не успевает сформироваться тяжелый синдром лекарственной зависимости и привыкание.
Пациентам старших возрастных групп снотворное назначают в половинной суточной дозе.
Пациентам, длительно принимающим снотворные средства необходимо проводить «лекарственные каникулы» (перерывы в лечении).
15 Несмотря на ограниченное число барбитуратов в арсенале современной практической медицины, несомненную фармако-терапевтическую ценность имеет классификация барбитуратов в модификации J. DeRuiter, 2003
Длительно действующие барбитураты– имеют медленное начало действия (30-60 мин), длительно сохраняющийся эффект (10-16 ч), низкую липофильность и связь с белками плазмы (менее 40%). Используются как типичные антиконвульсанты (противосудорожные средства). В химическом плане являютсяN-метил и С5-фенил замещенными производными барбитуровой кислоты:
Mephobarbital
Phenobarbital
Барбитураты средней длительности действия– имеют относительно медленное начало действия (45-60 мин) и эффект средней продолжительности (6-8 ч), умеренную липофильность и связь с белками плазмы (40-50%). Используют как седативно-гипнотические средства. В химическом плане являются С5-аллил/этил замещенными, содержащими 3-5 атомов углерода в замещающем радикале:
Amobarbital
Butabarbital
Aprobarbital
Короткодействующие барбитураты– имеют быстрое начало действия (10-15 мин) и относительно короткую продолжительность эффекта (3-4 ч), высокую липофильность и связь с белками плазмы (50-70%). Используются как типичные седативно-гипнотические средства. В химическом плане являются С5-аллил/этил замещенными, содержащими 5 атомов углерода в замещающем радикале:
Pentobarbital
Secobarbital
Ультракороткие барбитураты– начинают действовать сразу же по окончании инъекции, с сохранением эффекта в течение 20-30 мин. Имеют чрезвычайно высокую липофильность и связь с белками плазмы (более 70%). Используются как средства для индукции наркоза. В химическом плане являются тиобарбитуратами с С5-аллил/этил замещением и 5 атомами углерода в замещающем радикале:
Thiopental
Thiamytal
Methohexital
16Бемегрид (Bemegride, Ahypnon)Является парциальным агонистом барбитурового аллостерического сайта ГАМКА-Cl--канал рецепторного комплекса. При введении в организм пациента начинает конкурировать с барбитуратами за рецептор и вытеснять их из него. Поскольку внутренняя активность бемегрида невысока, то после связывания с рецептором он практически не стимулирует его и, повышенные под влиянием барбитуратов, Cl--тормозные токи понижаются, а работа нейронов восстанавливается.
ФЭ:
Бемегрид даже при тяжелом отравлении барбитуратами способствует пробуждению пациента, восстанавливает функцию внешнего дыхания и нормализует кардиальные функции (АД, сердечный выброс).
Пробуждающий эффект бемегрида проявляется также в отношении наркоза, вызванного диэтиловым эфиром и галотаном.
Бемегрид оказывает прямое стимулирующее действие на дыхательный и сосудодвигательный центры продолговатого мозга.Ранее бемегрид применяли как антидот при купировании отравления барбитуратами легкой и средней степени тяжести, а также для выведения пациента из барбитурового наркоза. Обычно его вводили внутривенно в дозе 25-50 мг (5-10 мл 0,5% раствора) при необходимости повторно, каждые 2-3 минуты до появления признаков пробуждения:
восстановления сухожильных рефлексов;
углубления дыхания;
нормализации пульса и АД.
Если на фоне введения бемегрида появлялись судорожные подергивания мышц конечностей, инъекции немедленно прекращали, т.к. это свидетельствовало об угрозе передозировки бемегрида. В настоящее время, по указанным выше причинам, бемегрид практически не используют.
ФВ: раствор 0,5% в ампулах по 10 мл.
17Образование этого фермента, как полагают, и объясняет обострение порфирии у лиц с дефектами синтеза гема.
18Например, период полуэлиминации диазепама составляет 30-60 ч, тогда как максимальная продолжительность эффекта 6-8 ч.
19Для описания стадий метаболизма все производные бензодиазепина удобно представить в форме классификации предложенной J.DeRuiter, 2003:
Группа «диазепамов» или N1-замещенные бензодиазепины:диазепам, медазепам, флунитразепам, хлордиазепоксид(строго говоря, хлордиазепоксид – аминидино-метил-замещенный бензодиазепин);
Группа «нордиазепамов» или N1-незамещенных бензодиазепинов:нитразепам, феназепам, клоназепам;
Группа «оксазепамов» или 3-ОН-бензодиазепинов: оксазепам, лоразепам, темазепам;
Группа имидазоло- и триазоло-бензодиазепинов: мидазолам, триазолам, алпразолам.
20Цит. по Brit. Med. J., 1993, Apr. 10 «Editorial».
21С этой точки зрения флумазенил более правильно представлять как парциальный агонист бензодиазепиновых рецепторов с крайне низкой (минимальной) агонистической активностью – своеобразный антагонист-агонист бензодиазепинового сайта ГАМК-рецептора.