Фармакокинетика (общие сведения).

Пути введения и всасывание.Практически все нейролептики оказывают раздражающее действие на ткани, что необходимо учитывать при их назначении пациенту. Частый и длительный контакт кожных покровов медперсонала или самого больного с нейролептиками способен вызывать у них контактные дерматиты.

Таблица 2. Серотонинергическое действие нейролептиков.

Тип рецептора	Действие	Эффект
5-HT1A	активация	усиление антипсихотического эффекта; снижение когнитивных расстройств; коррекция негативной симптоматики; тимоаналептическое действие (повышение настроения); снижение экстрапирамидных нежелательных эффектов.
5-HT2A	блокада	коррекция негативной симптоматики; улучшение когнитивных функций; регуляция сна (удлинение медленноволновых фаз сна – III и IV); снижение агрессии; коррекция мигренозных атак, устранение депрессии
5-HT2C	блокада	анксиолитический эффект; повышение аппетита и массы тела; снижение секреции пролактина
5-HT3	блокада	противорвотный эффект; усиление антипсихотического и анксиолитического действия

В случаях острых психотических реакций или психомоторного возбуждения в психиатрической практике, для оказания неотложной медицинской помощи при инфаркте миокарда, эклампсии, астматическом статусе, частой рвоте (более 5 раз в сутки) следует отдавать предпочтение парентеральным путям введения препаратов – внутривенному или внутримышечному (при невозможности первого варианта). При назначении препарата внутримышечно введение должно осуществляться строго глубоко в мышечные ткани, чтобы избежать реактивного воспаления в форме инфильтрата, развитие которого обусловлено раздражающим действием препарата. При лечении хронически протекающих психозов и во всех случаях, когда скорость наступления эффекта препарата не играет ведущей роли, следует отдавать предпочтение энтеральным путям введения, как более щадящему и комфортному для пациента способу. При этом, если специально не оговорено инструкцией, препарат назначают через 30-60 мин. после еды. Такой режим обеспечивает устранение раздражающего действия препарата на слизистую оболочку ЖКТ за счет буферных свойств пищи. У лиц с воспалительными заболеваниями ЖКТ, прием препарата рекомендуется с молоком, небольшим количеством крахмальной слизи.

Практически все нейролептики имеют рК приблизительно 6,0-7,0 и переходят в растворимую высокоионизированную форму только при кислой реакции среды (для этого все растворимые лекарственные формы нейролептиков стабилизируют растворами кислот до рН3,5-4,5). Прием таблетированных лекарственных форм нейролептиков после еды, обеспечивает их поступление в желудок на максимуме секреции соляной кислоты. При этом в кислом содержимом желудка препарат практически полностью ионизируется и быстро переходит в растворимую форму. При контакте с перицеллюлярным пространством слизистой оболочки желудка, которое имеет значения рН приближающиеся к 6,0-7,2 (за счет щелочных валентностей гликозаминогликанов), нейролептик переходит в неионизированную форму и быстро абсорбируется. Оставшаяся часть препарата поступает в кишечник, где в его щелочной среде она быстро диссоциирует, но при этом ионы нейролептика вступая в реакцию с бикарбонатами кишечного сока образуют малорастворимые и медленно абсорбирующиеся соли, биодоступность препарата при этом понижается. Кишечная фаза абсорбции обеспечивает поэтому поддержание достигнутого уровня препарата в системном кровотоке, несмотря на интенсивно протекающие процессы его метаболизма.

Распределение в организме.Нейролептики хорошо проникают через гистогематические барьеры в том числе и через ГЭБ, накапливаясь преимущественно в подкорковых образованиях: лимбической системе, стриопаллидарной системе головного мозга, структурах ствола мозга. Нейролептики хорошо проникают через гемато-маммарный барьер и обнаруживатся в молоке лактирующих женщин, поэтому, при необходимости назначения нейролептиков кормящим матерям ребенка следует перевести на искусственное вскармливание в течение всего периода лечения матери.

Метаболизм. Практически все известные нейролептики метаболизируются в печени, путем N-деметилирования и S-окисления. При этом часть из образующихся метаболитов, как правило, также обладает психотропной активностью. Последующая инактивация метаболитов идет путем их дальнейшего окисления, глюкуронизации и выведением с желчью. Поэтому при нарушении детоксицирующей функции печени, а также лицам с органическими заболеваниями печени и желчевыводящих путей нейролептики, как правило, противопоказаны или должны назначаться в индивидуальном режиме (малые дозы, редкие приемы) после консультации специалиста. Все вышеизложенное также правомочно в отношении пожилых лиц, у которых наблюдается естественное снижение функций печении.

Некоторые справочные данные по фармакокинетике отдельных нейролептиков приведены в таблице 3.

Таблица 3. Фармакокинетические параметры некоторых нейролептиков

Препарат	f, %	Тmax, ч	Т½, ч	PB, %	Vd, л/кг	выведение		активн. метаб.
						моча	кал
хлорпромазин	50	per os 2-4, в/м 1-2	2 ч-61 сут	90-99	8,1	25%		
флуфеназин		15	10-18			44%		
трифлуоперазин			12
тиопроперазин	25-35			92-99			−	−
тиоридазин	60	2-10	4-10	>95	10	30%	50%	+
хлорпротиксен			8-12			Ê	Ê
галоперидол	50-70	per os 2-6, в/м 0,2-1	10-35	90	18,5	33-40%	15%4	-
дроперидол		¼	2,25	85-90		75%	11%
флушпирилен			250
пимозид	>50	6-8	53-55			38-45%	?
клозапин	50-60	0,4-4,2	6-26	95	6	50%	30%	
оланзапин	60	5-8	29-395	83	14	57%	30%
молиндон	?	1,5	12	?	?	90%	?	
сертиндол	74	10	55-90	99	20-40			
тиаприд	75	per os 1 в/м 0,5	2,9; 3,66	0		70%		
сульпирид	25-35	4,5	7	40		92%		−
ремоксиприд			4-7	70-80				−
рисперидон	100	1-27	38	88	1-2	70%	14%	
зипразидон	60	4-5	4-5	99	2,3			−