Атипичные нейролептики

Клозапин (Clozapine, Azaleptinum, Leponex) Является производным дибензодиазепина.

МД: Клозапин крайне слабо влияет на D₂-рецепторы, основная мишень его воздействия – серотониновые 5-НТ₂-рецептры и гистаминовые Н₁-рецепторы, а также (в меньшей степени) D₄-рецепторы,-адренорецепторы и М-холинорецепторы.

Особенности действия:

• Считают, что блокада 5-НТ₂-рецепторов и D₄-дофаминовых рецепторов кортикальных и мезолимбических структур обеспечивает антипсихотическое действие клозапина.

• Блокада -адренорецепторов и Н₁-рецепторов ЦНС связана с мощным психоседативным влиянием клозапина.

• Клозапин оказывает дезингибирующее действие и устраняет негативную симптоматику психоза.

Действие клозапина имеет четкую стадийность. Уже через 10-20 мин после введения клозапина пациент успокаивается и засыпает, на 3-5 сутки регулярного приема купируется беспокойство, немотивированная агрессия, психомоторное возбуждение. К концу 1-2 недели появляется собственно антипсихотический эффект клозапина, который нарастает и к 4-5 неделе наблюдается уменьшение негативной симптоматики, повышается контактность пациента, появляется интерес к труду.

Применение. Клозапин был создан в 1968 г, но в середине 70-х гг XX века был выведен из обращения в связи со способностью вызывать агранулоцитоз. В начале 90-х гг XX века клозапин снова входит в клиническую практику, как нейролептик резерва (второго ряда). Клозапин используют при лечении параноидной, кататонической и гебефренической формы шизофрении в следующих случаях:

• наличие аффективно-бредовых расстройств, ажитации, агрессии;

• преобладание негативной симптоматики;

• резистентность психоза к терапии классическими нейролептиками;

• развитие экстрапирамидных нарушений при лечении психозов традиционными нейролептиками.

Кроме того, клозапин применяют при маниакальной фазе маниакально-депрессивного психоза.

Дозирование. Лечение начинают с дозы 12,5-25 мг/сут, постепенно повышая ее на 25 мг/сут до эффективной (200-500 мг/сут). Всю суточную дозу принимают перед сном или делят ее на 2-3 приема.

НЭ: Клозапин практически не блокирует D₂-рецепторы тубероинфундибулярной и нигро-стриальной систем, поэтому его применение не сопровождается развитием таких традиционных осложнений нейролептической терапии, как гиперпролактинемия, экстрапирамидные нарушения.

Прием клозапина достаточно часто сопровождается значительным повышением массы тела пациентов.

За счет выраженной М-холиноблокирующей активности прием клозапина достаточно часто сопровождается обстипацией, понижением слюноотделения (хотя иногда возможна гиперсаливация), парезом аккомодации, тахикардией.

У 0,8-1,0% пациентов при приеме клозапина (обычно на 2-6 недели терапии) может развиться фатальный агранулоцитоз (угнетение лейкоцитарного ростка гемопоэза), поэтому его прием должен сопровождаться мониторированием картины периферической крови (в первые 6 месяцев лечения еженедельно, затем 2 раза в месяц).

При приеме клозапина в дозе свыше 500 мг/сут возможно развитие эпилептоформных припадков за счет снижения судорожного порога.

ФВ: таблетки по 25 и 100 мг; гранулы для приготовления раствора в пакетиках по 0,5 и 1,0 г; раствор 2,5% в ампулах по 2 мл.

Оланзапин (Olanzapine, Oleanz, Zyprexa)Является производным тиенобензодиазепина. МД: Обладает наибольшим сродством к серотониновым 5-НТ₂- и Н₁-рецепторам гистамина, обеспечивая их блокаду. В несколько меньшей степени способен блокировать D₁-D₄-типы рецепторов дофамина, М-холинорецепторы и-адренорецепторы. По своему блокирующему влиянию на-адренореактивные и холинореактивные структуры уступает клозапину.

Особенности действия:

• Оказывает антипсихотическое и психоседативное действие сопоставимое по своим проявлдениям с эффектом клозапина. Подобно клозапину антипсихотический эффект начинает проявляться постепенно и развивается более медленно (ко 2-му месяцу лечения, достигая максимума к 3-4 месяцу регулярного приема).

• Устраняет негативные проявления психоза, при этом дезингибирующее действие (инициативность, интерес к труду) выражено менее ярко, чем при приеме клозапина.

• Купирует возбуждение (психомоторное и аффективное), оказывает корректирующее воздействие на поведение пациента (формирует толерантность к окружающей действительности).

• Метаболизм оланзапина протекает с участием CYP1A2 и CYP2D6, поэтому он практически не вмешивается в метаболизм прочих психотропных средств, антикоагулянтов, бронхолитических и антигипертензивных лекарств, которые метаболизируются в основном CYP3A4 изоформой цитохрома. Однако, индукторы CYP1A2 (омепразол, рифампицин) и его ингибиторы (флуоксетин, флувоксамин) могут ускорить или замедлить соответственно его разрушение.

Применение и режим дозирования.

1. Лечение шизофрении, сопровождающейся негативной симптоматикой или аффективными расстройствами начинают с дозы 5-10 мг/сут, принимая его 1 раз в день независимо от приема пищи. При хорошей переносимости на 4-5 сутки дозу повышают до 10-20 мг/сут.

2. Купирование маниакального возбуждения и лечение острой мании – используют внутримышечное введение оланзапина по 10 мг 3-х кратно с интервалами 2 и 4 часа между инъекциями. Впоследствии переходят на пероральное введение лекарства в дозе 5-20 мг/сут.

3. Устранение ажитации при деменции – приюегают к 2-х кратному введению оланзапина по 2,5 мг внутримышечно с интервалом в 2 часа.

4. Имеются сведения об эффективности оланзапина при депрессивном эпизоде маниакально-депрессивного психоза, резистентного к традиционному лечению.

НЭ: В целом оланзапин переносится значительно лучше, чем клозапин. Нарушения кроветворения (нейтропения) при использовании оланзапина возникают у 0,01-0,1% пациентов и, как правило, не носят фатального характера. В отличие от клозапина прием оланзапина достаточно часто (в 30-35% случаев) может сопровождаться экстрапирамидными нарушениями (в виде нарушения походки, акатизии) и гиперпролактинемией (хотя ее клинические проявления в виде гинекомастии, аменореи-галактореи не проявляются).

Подобно клозапину прием оланзапина сопровождается повышением массы тела (обычно на 400-500 г/нед), при этом набор массы не прекращается и после прерывания лечения.

ФВ: таблетки в оболочке 2,5; 5; 7,5 и 10 мг; порошок 10 мг во флаконах.

Молиндон (Molindone, Moban)Является производным дигидроиндола. Мобан можно считать «самым атипичным» из всех атипичных нейролептиков: по своему механизму действия он относится скорее к группе типичных (классических) нейролептиков, проявляя при этом все клинические особенности средств атипичной группы. Его способность блокировать D₂-рецепторы в 40 раз превышает антагонизм в отношении 5-НТ₂-рецепторов серотонина, но реализуется при этом преимущественно в отношении мезолимбических структур мозга.

Особенности действия:

• По спектру фармакологической активности наиболее близок к пиперазиновым производным фенотиазина. Подобно им оказывает антипсихотическое действие с минимальным психоседативным эффектом.

• Оказывает дезингибирующее действие, устраняет негативные проявления психоза.

• В минимальной степени блокирует -адренорецепторы и М-холинорецепторы, поэтому практически не изменяет уровень АД, функции сердечно-сосудистой системы, не оказывает атропиноподобного воздействия на органы зрения и ЖКТ.

• Подобно фенотиазиновым производным обладает выраженным раздражающим воздействием на ткани, рекомендуется по возможности стараться избегать контакта кожи с таблетками или сиропом.

• Молиндон достаточно часто может стать причиной развития агранулоцитоза (угнетение лейкоцитарного ростка костного мозга и прекращение нейтропоэза), поэтому при его использовании рекомендуется периодически (2 раза в месяц) мониторировать показания лейкоцитов периферической крови и при их снижении до 410⁶/л прекратить прием лекарства.

• Подобно типичным нейролептикам молиндон вызывает появление экстрапирамидных нарушений, нехарактерных для прочих атипичных нейролептиков.

Применение и режим дозирования. Молиндон используют при хронической продуктивной и негативной симптоматике у пациентов с параноидной формой шизофрении. В начале лечения молиндон принимают по 50-75 мг/сут в 3-4 приема, при необходимости дозу повышают через 3-4 недели до 100-200 мг/сут.

ФВ: таблетки по 5, 10, 25, 50 и 100 мг; сироп 2% во флаконах по 120 мл.

Сертиндол (Sertindole, Serlect)Является пиперазиновым производным индола. По своему механизму действия отличается относительно узким спектром сродства к рецепторам ЦНС: он блокирует только D₂-,D₄- и 5-НТ₂-типы рецепторов, крайне слабо воздействуя на-адренорецепторы, не влияя на М-холинорецепторы и Н₁-рецепторы гитамина.

Особенности действия:

• По способности купировать продуктивную симптоматику он не уступает пиперазиновым производным фенотиазина, но в значительно лучшей мере устраняет негативные симптомы.

• Может вызвать развитие экстрапирамидных нарушений, подобно классическим нейролептикам, причем выраженность изменений не связана с величиной принимаемой дозы.

• Отличается достаточно высокой кардиотоксичностью: на фоне применения сертиндола происходит удлинение интервала QT, что может спровоцировать тяжелые нарушения сердечного ритма. Такое серъезное проаритмогенное действие ограничивает клиническое применение сертиндола и требует мониторирования ЭКГ (до начала терапии и в течение 1-ой недели лечения).

Применение и режим дозирования. Сертиндол используют при хронической продуктивной и негативной симптоматике у пациентов с параноидной формой шизофрении и маниакально-депрессивном психозе. Начальная доза 4 мг/сут в один прием с постепенным повышением до эффективной (обычно 12-20 мг/сут в один прием).

ФВ: таблетки покрытые оболочкой по 4, 12, 16 и 20 мг.

Тиаприд (Tiapride)Атипичный нейролептик из группы замещенных бензамидов. МД: Отличается высочайшим сродством и способностью блокироватьD₂-рецепторы мезолимбической системы, при этом он практически не влияет на 5-НТ₂-рецепторы,-адренорецепторы, М-холинорецепторы и Н₁-гистаминовые рецепторы.

Особенности действия:

• Антипсихотическое действие тиаприда сочетается с психоседативным эффектом умеренной силы.

• Не оказывая психоактивирующего действия, тиаприд устраняет негативную симптоматику.

• Тиаприд оказывает выраженное анальгетическое действие при висцеральном болевом синдроме.

• Способен улучшать когнитивные функции у пожилых пациентов с деменцией.

• Тиаприд потенцирует антипсихотические эффекты других нейролептиков, при этом он не усиливает экстрапирамидных нарушений. Напротив, введение тиаприда может может устранить дискинезии центрального генеза (тардитивная дискинезия, акатизия).

• Для тиаприда (как и для других бензамидов) характерно мощное противорвотное действие сопоставимое с эффектом фенотиазиновых нейролептиков пиперазинового ряда.

Применение и режим дозирования:

1. Гиперкинезы и дискинезии (тардитивная дискинезия, хорея Гентингтона, другие формы хореи, синдром Туретта, тики) 300-600 мг/сут в 2-3 приема.

2. Кластерная головная боль, выраженный висцеральный болевой синдром по 200-400 мг/сут в 2 приема, после достижения эффекта дозу понижают до 100-200 мг/сут.

3. Реактивные психозы с психомоторным возбуждением, острый алкогольный психоз, абстинентный синдром у лиц с алкогольной и психической зависимостью 600-1200 мг/сут.

НЭ: При приеме тиаприда наиболее частыми нежелательными эффектами являются изменения, обусловленные его влиянием на экстрапирамидную систему. Как правило, они проявляются в виде акатизии, тардитивной дискинезии, злокачественногонейролептического синдрома.

Блокада D-рецепторов дофамина гипоталамо-гипофизарной системы приводит к увеличению уровня пролактина и развитию галактореи-аменореи у женщин, гинекомастии и импотенции у мужчин.

ФВ: таблетки по 100 мг.

Сульпирид (Sulpiride, Betamax, Eglonil)Является замещенным производным бензамида. Отличается высоким сродством и способностью блокировать дофаминовые D₂-рецепторы. В крайне незначительной степени связывается и блокирует серотониновые 5-НТ₂-рецепторы. На прочие типы рецепторов (-адренорецепторы, М-холинорецепторы и Н₁-гистаминовые рецепторы) практически не влияет.

Особенности действия:

• В дозах менее 600 мг/сут оказывает растормаживающее действие и устраняет негативные проявления психоза.

• В дозах свыше 600 мг/сут способен подавлять продуктивную симптоматику психоза.

• Оказывает минимальное психоседативное воздействие, не вызывает вялости и заторможенности.

• Обладает некоторой антидепрессивной активностью.

• Оказывает противорвотное действие (в 140 раз превосходит по эффекту хлорпромазин) в сочетании с, так называемым, прокинетическим эффектом. Под прокинетическим эффектом понимают обусловленное блокадой D₂-рецепторов дна желудка и триггерной зоны рвотного центра повышение тонуса сфинктеров вышележащих отделов ЖКТ (пищеводного, желудочного) и снижение тонуса нижних кишечных жомов (илеоцекального, ректосигмоидного) в сочетании с усилением пропульсивных (каудально направленных) волн перистальтики.

Применение и режим дозирования.

1. Вялотекущие формы шизофрении, сопровождающиеся негативной и бредовой симптоматикой, гипоманиакальные и маниакальные состояния по 800-1600 мг/сут в 2-3 приема в первой половине дня (при превалировании негативной симптоматики – по 400-600 мг/сут).

2. Лечение язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, синдрома раздраженной толстой кишки в расчете на прокинетический эффект, купирование тошноты и рвоты центрального генеза: по 150-300 мг/сут в 2-3 приема.

НЭ: В целом аналогичны эффектам тиаприда, однако, сульпирид вызывает значительно более повышение секреции пролактина и связанные с этим нежелательные проявления гиперпролактинемии. Экстрапирамидные нарушения развиваются реже, чем при приеме тиаприда.

ФВ: капсулы по 50 и 100 мг; таблетки в оболочке по 50, 100 и 200 мг; раствор 0,5% для приема внутрь во флаконах по 200 мл; раствор 5% для парентерального применения в ампулах по 2 мл.

Ремоксиприд (Remoxipride, Roxian)Производное бензамида, отличается высокой селективностью в отношении D₂-типа рецепторов, при этом не оказывает влияния на рецепторы других типов (самый селективный нейролептик в группе бензамидов).

По выраженности антипсихотического эффекта ремоксиприд значительно превосходит другие производные бензамида и фактически сопоставим с галоперидолом. В то же самое время, ремоксиприд более выражено, чем галоперидол способен повлиять на негативную симптоматику.

Ремоксиприд применяют для лечения параноидной, простой формы шизофрении особенно в случае преобладания в клинической картине заболевания негативных расстройств.

НЭ: Отличается хорошей переносимостью. Однако, экстрапирамидные нарушения вызывает в 10-20% случаев, что, с одной стороны, больше чем у прочих замещенных производных бензамида, но меньше, чем у галоперидола.

В последнее время появились сообщения о способности ремоксиприда вызывать апластическую анемию (полное угнетение всех видов кроветворения), поэтому при лечении ремоксипридом следует мониторировать картину периферической крови.

ФВ: капсулы по 75, 150 и 300 мг; раствор 10% (100 мг/мл) в ампулах по 2 мл.

Рисперидон (Risperidone, Rispolept)Относится к группе имидазолиндинонов. Отличается высоким сродством к серотониновым 5-НТ₂-рецепторам, которые блокирует в 20 раз сильнее, чем рецепторы дофамина D₂-типа. Сохраняет умеренную₁-адреноблокирующую активность, но крайне незначительно влияет на Н₁-тип гистаминовых, 5-НТ₁-тип серотониновых рецепторов и не оказывает воздействия на М-холинорецепторы.

Особенности действия:

• Обладает мощным инцизивным антипсихотическим действием в отношении бреда, галлюцинаций и агрессивного поведения, фактически превосходя по данному эффекту пиперазиновые производные фенотиазина.

• Не вызывает угнетения двигательной активности, имеет низкий каталептогенный потенциал.

• Устраняет негативные проявления психоза, на аффективную симптоматику оказывает коррегирующее воздействие: снижает маниакальные проявления и восстанавливает настроение при депрессивно-тревожной симптоматике.

Применение и режим дозирования. Рисперидон используют при лечении психозов и шизофрении, сопровождающейся острой и хронической продуктивной симптоматикой, агрессивным поведением, аффективными расстройствами и негативными симптомами. Иногда, его применяют при лечении маниакально-депрессивного психоза как стабилизатор настроения с целью предупреждения эпизодов мании и депрессии (более выражено влияет на депрессивные эпизоды). Начальная доза составляет 0,25-2 мг/сут в 2 приема с 4 суток ее можно увеличить до 4-6 мг/сут.

НЭ: Отличается хорошим профилем переносимости, достаточно редко провоцирует экстрапирамидные нарушения (в основном в форме ригидно-дистонических расстройств и акатизии) и гиперпролактинемию. Считают, что это связано со сбалансированным профилем блокады 5-НТ₂/D₂-рецепторов.

Обладает потенциальным проаритмогенным действием за счет изменения интервала QT. Имеются данные о способности рисперидона подавлять секрецию слюны, что способствует развитию кариеса и болезней пародонта.

ФВ: таблетки по 1, 2, 3 и 4 мг, раствор 0,1% во флаконах по 30 и 100 мл.

Зипразидон (Ziprazidone, Geodon)Является представителем класса имидазолиндинонов, отличается способностью в большей степени блокировать 5-НТ₂-рецепторы, по сравнению с D₂- и D₃-типами рецепторов. При этом он в незначительной мере блокирует₁-адренорецепторы и практически не влияет на Н₁-тип гистаминовых и М-холинорецепторы.

Полагают, что помимо рецептор-опосредованного действия зипразидон блокирует обратный нейрональный захват норэпинефрина и серотонина в синапсах ЦНС. В небольших дозах это может обуславливать антидепрессивную активность лекарства.

Особенности применения:

Зипразидон оказывает антипсихотическое действие, устраняя продуктивную и негативную симптоматику психоза. В настоящее время считают, что его применение не имеет никаких преимуществ перед использованием галоперидола или нейролептиков дибензодиазепинового ряда, поэтому его рассматривают как средство 3-ей линии терапии (глубокого резерва), которое следует использовать при устойчивости заболевания к типичным и прочим атипичным нейролептикам.

Лечение начинают с назначения зипразидона в дозе 20 мг/сут, постепенно, в течение каждых 3-4 дней, повышая ее до терапевтически эффективной (но не более 160 мг/сут в 2 приема).

НЭ: Благодаря сбалансированному профилю блокады 5-НТ- и D-типов рецепторов зипразидон крайне редко вызывает экстрапирамидные нарушения, не оказывает атропиноподобного действия, не вызывает гиперпролактинемии. В плацебо-контролируемых испытаниях в дозах до 80 мг/сут он не вызывал достоверного повышения частоты развития случаев акатизии или острой дистонии, хотя и отмечалось некоторое повышение частоты развития паркинсонического синдрома.

В отличие от всех прочих нейролептиков зипразидон в минимальной степени влияет на массу тела и не приводит к ее существенному увеличению

Для зипразидона характерно потенциальное кардиотоксическое действие, т.к. он вызывает удлинение интервала QT на ЭКГ, что может спровоцировать развитие аритмии типа torsade de pointes у лиц, принимающих совместно с зипразидоном другие лекарственные средства удлиняющие интервал QT.

ФВ: капсулы по 20, 40, и 60 мг.

Таблица 10. Выбор нейролептиков при различных формах шизофрении

Группа	Формы шизофрении
	простая	гебефре­ническая	параноидная	кататоническая	циркулярная
фенотиазины: алифатические пиперазиновые пиперидиновые	− 	 	 	− 	/−
тиоксантены					
бутирофеноны		/−		/−	/−
дифенилбутилпиперидины			
дибензодиазепины			/−		/−
индолы			
бензамиды					
имидазолиндиноны					