Производные бензодиазепина

Бензодиазепины были внедрены в клиническую практику с 1961 г. (первый коммерческий препарат - хлордиазепоксид) и уже с середины 60-х гг XX века практически вытеснили с рынка снотворных средств барбитураты. В настоящее время синтезировано более 3.000 соединений этой группы, но медицинское применение нашли только 35 из них.

В основе молекулы бензодиазепинов лежит система из 3 колец: кольцо А - бензольное, сопряжено в положениях 6,7 с семичленным диазепиновым кольцом В, к которому в 5-ом положении присоединено еще одно бензольное кольцо С.

Анализ структуры бензодиазепинов показал, что:

1. Кольцо А отвечает за -взаимодействие с активным центром BZ/-сайта рецептора, при этом электроноакцепторные заместители (ClилиNO₂) в положении R₇необходимы для оптимального взаимодействия. Введение заместителей в другие положения кольца снижает активность молекулы.

2. Кольцо С обеспечивает гидрофобное и стерическое взаимодействие с рецептором, при этом введение галогенов в положение R₂^’кольца повышает активность молекулы.

3. Диазепиновое кольцо В непосредственно активирует рецептор. Основную роль в этом процессе играет карбамидная или гетероциклическая (триазоловая) группировка в положениях N₁-C₃ кольца. 4-5 иминогруппа кольца не участвует в реализации активности молекулы.

4. Замещения в позициях N₁и С₃диазепинового кольца (и в меньшей степени R₇заместитель) определяют фармакокинетические особенности бензодиазепина.

Схема 11. ГАМК_А-рецептор хлор-ионофорный комплекс. Хлоридный канал открывается основным лигандом – ГАМК. Бензодиазепиновый сайт модулирует работу ГАМК_А-рецептора в 2 направлениях: агонисты типа диазепама облегчают работу рецептора, а инверсные агонисты -карболины затрудняют ее; антагонисты типа флумазенила устраняют эффекты обоих модуляторов. По K.D. Tripathi, 2001 с изм.

МД: Связан с влиянием на активный центр (-субъединицы) BZ/-сайта ГАМК_А-рецептор – Cl^--ионофорного комплекса. Результатом взаимодействия является резкое повышение сродства ГАМК_А-рецептора к ГАМК, при этом даже минимальные (ранее физиологически индифферентные) количества медиатора приобретают способность активировать канал.

Под влиянием бензодиазепинов увеличивается частота открытия ворот хлоридного канала и, как следствие, возрастает тормозной ионный ток, гиперполяризующий мембрану клетки и переводящий ее в состояние покоя.

ФК: Особенности фармакокинетики – пожалуй, самая существенная из отличительных черт всех бензодиазепинов, поскольку их фармакологические свойства достаточно однотипны и лишь минимально отличаются у каждого из соединений данной группы.

Бензодиазепины являются слабыми основаниями и достаточно хорошо и полно всасываются после перорального приема. При этом основным местом абсорбции является 12-перстная кишка и начальные отделы тощей кишки. Основным фактором, который лимитирует скорость абсорбции бензодиазепинов является их липофильность. Для отдельных соединений из этой группы показатели распределения в системе вода : липиды могут различаться в 50 раз. В зависимости от скорости абсорбции бензодиазепины могут быть расположены в следующий ряд:

триазолам, мидазолам, алпразолам>диазепам

>клоназепам, темазепам>оксазепам, нитразепам, флунитразепам

При внутримышечном введении бензодиазепинов (за исключением лоразепама) их абсорбция и биодоступность менее предсказуемы и постоянны, чем при пероральном введении. Это связано с тем, что в инъекционных формах классические бензодиазепины находятся в виде кислых солей, которые легко подвергаются 2-стадийному гидролизу с формированием неактивных амидов в мышечном депо. Поэтому, фактически, наиболее предпочтительными путями введения бензодиазепинов являются пероральный и внутривенный.

В крови бензодиазепины транспортируются в свободном и связанном с белками состоянии, при этом доля связанной формы варьирует в широких пределах (от 10% для флуразепама до 99% для диазепама). Интересно отметить, что теоретически интенсивное связывание с белками плазмы для диазепама и некоторых других бензодиазепинов чревато развитием нежелательных взаимодействий при одновременном приеме других лекарственных средств, интенсивно связывающихся с белками. Однако, до настоящего времени, сообщений о таких взаимодействиях не опубликовано.

Как достаточно липофильные средства, бензодиазепины хорошо, быстро и достаточно полно распределяются по органам и тканям, проникают через гематоплацентарный и гематоэнцефалический барьеры, создавая в тканях мозга и плода концентрации, сопоставимые с концентрациями в крови. Для многих бензодиазепинов характерна чрезвычайно высокая скорость распределения, при этом, если прием лекарства носит эпизодический характер (например, вечером, как снотворное средство), то окончание действия бензодиазепина определяется не столько его скоростью элиминации, как скоростью перераспределения по тканям. Данная особенность позволяет объяснить кажущееся несоответствие между длительным периодом полуэлиминации некоторых бензодиазепинов и короткой продолжительностью их действия¹⁸.

Биотрансформация практически всех бензодиазепинов протекает в печени при участии цитохрома Р₄₅₀, особенно CYP3A4 и CYP2C19 изотипов. Несмотря на отличия в структуре заместителей бензодиазепинового кольца, метаболизм соединений включает ряд общих стадий¹⁹:

• Первая, наиболее быстрая стадия метаболизма, включает модификацию или удаление заместителя в N₁-положении диазепинового кольца. В данную стадию включаются бензодиазепины «диазепамовой» группы, конечным продуктом биотрансформации является активный метаболит – нордиазепам (десметилдиазепам).

• Нордиазепам и бензодиазепины нордиазепамовой группы вступают во вторую стадию метаболизма, которая заключается в окислении при участии Р₄₅₀в С₃положении диазепинового кольца. Эта стадия протекает крайне медленно (t_½=40-50 ч) и заканчивается образованием второго активного метаболита – оксазепама.

• Оксазепам и бензодиазепины оксазепамовой группы вступают в 3-ю стадию метаболизма – синтетические реакции с глюкуроновой кислотой, при этом образуются 3-гидрокси глюкурониды. Скорость данной реакции достаточно высока (t_½=6-12 ч), а метаболиты неактивны. Благодаря высокой скорости реакции, практически не происходит накопления метаболитов 2-ой стадии.

• Имидазоло и триазоло-бензодиазепины подвергаются двухстадийному метаболизму с быстрым гидроксилированием -метильной группы гетероциклического кольца и последующим конъюгированием неактивных-гидроксиметил бензодиазепинов с глюкуроновой кислотой.

Схема 11. Общая схема метаболизма бензодиазепинов в организме. Пояснения в тексте.

С практической точки зрения, обобщая особенности биотрансформации и элиминации бензодиазепинов, можно дать следующую общую характеристику их подгруппам:

• Оксазепамы и гетероциклические бензодиазепины.Отличаются коротким периодом полуэлиминации и непродолжительным эффектом. Практически не кумулируют в организме, даже при регулярном приеме. Не образуют активных метаболитов, а при приеме на ночь не вызывают чувства утренней сонливости.

• Нордиазепамы.Имеют длительный период полуэлиминации, но действие их среднее по продолжительности, что связано с феноменом перераспределения в жировую и мышечную ткани. В процессе метаболизма образуют активный метаболит – оксазепам, но в виду быстрой конъюгации накопления в организме метаболита не происходит. При однократном или эпизодическом приеме не кумулируют, но регулярный прием может вызвать их накопление. При приеме на ночь вызывают феномен «утреннего последействия».

• Диазепамы. Имеют длительный период полуэлиминации, но действие их среднее по продолжительности, что связано с феноменом перераспределения в жировую и мышечную ткань. В процессе биотрансформации образует 2 активных метаболита - нордиазепам (который подвергается кумуляции ввиду медленного метаболизма) и оксазепам (который практически не кумулирует). Даже эпизодический прием средств этой группы чреват кумуляцией лекарства или его метаболита, при приеме этих средств на ночь развивается феномен «утреннего последействия».

ФЭ: Для производных бензодиазепина характерно сочетание 7 фармакологических эффектов, выраженных в разной степени у каждого из представителей этой группы лекарственных средств:

1. Седативное действие. Бензодиазепины снижают внимание, скорость психических и двигательных реакций, вызывают вялость и сонливость.

2. Анксиолитическое (противотревожное) действие. Бензодиазепины уменьшают волнение, беспокойство, эмоциональную насыщенность переживаний и охваченность ими. Они устраняют страх, тревогу, снижают агрессию. Считают, что анксиолитический эффект связан с влиянием лекарств на ГАМК_А-рецепторы (BZ/-сайт) лимбической системы и гипоталамуса – основных центров формирования негативных эмоций и их вегетативного сопровождения.

В эксперименте у животных бензодиазепины растормаживали наказуемое поведение (животные на фоне приема бензодиазепинов совершали поступки, за которые ранее они получали наказание) и снижали неофобию (в обычных условиях животные, помещенные в новую обстановку не проявляют активной исследовательской деятельности в первые часы, однако, на фоне введения бензодиазепинов они активно исследуют новое помещение). Такое действие считают коррелятом анксиолитической активности. Опиоидные анальгетики и нейролептики не обладают подобными свойствами, а барбитураты растормаживают поведение животных только в дозах, которые вызывают атаксию (потерю способности поддерживать позу и положение тела в пространстве).

Подобно животным, под влиянием бензодиазепинов меняется поведение у человека – он становится более выдержанным, сохраняет самообладание в конфликтных и экстремальных ситуациях.

И седативный, и анксиолитический эффект бензодиазепинов являются дозозависимыми – малые дозы бензодиазепинов создают психоседативный эффект, тогда как бóльшие – позволяют добиться анксиолитического действия лекарства. Однако, в отличие от барбитуратов, дальнейшее увеличение дозы лекарства не создает наркотического эффекта.

3. Снотворное действие. Бензодиазепины облегчают засыпание (особенно при первом применении), снижают число ночных пробуждений и удлиняют общее время сна. В структуре сна, вызванного бензодиазепинами, отмечается укорочение фаз I, III и IV (дремоты и глубокого сна), одновременно удлиняется фаза II. Фаза REM-сна укорачивается, а число его циклов возрастает. Однако, все эти изменения выражены в меньшей степени, чем при использовании барбитуратов.

Прием бензодиазепинов сопровождается уменьшением эпизодов ночных ужасов, тогда как их влияние на ночные кошмары – незначительно. Регулярный прием бензодиазепинов в качестве снотворных средств сопровождается постепенным формированием толерантности, как и в случае с барбитуратами.

4. Миорелаксирующее действие. Бензодиазепины снижают тонус скелетных мышц и их ригидность, практически не подавляя нормальную локомоторную активность (способность выполнять произвольные движения). Считают, что миорелаксирующий эффект бензодиазепинов носит центральный характер и связан с подавлением активности вставочных спинномозговых нейронов двигательных рефлекторных дуг.

Миорелаксирующее действие бензодиазепинов носит видоспецифический характер: в экспериментах на животных оно легко воспроизводится при введении минимальных (неседативных) доз любого лекарства этой группы, но у человека только клоназепам позволяет добиться миорелаксации в неседативных дозах, все прочие бензодиазепины вызывают миорелаксацию только в седативных дозах.

5. Противосудорожная активность. В эксперименте у животных бензодиазепины успешно подавляли судороги индуцированные электрошоком, фотовспышкой или введением проконвульсантов (пентилентетразола, пикротоксина, стрихнина), однако, у человека противосудорожная активность проявляется в терапевтических дозах только у 5 соединений (клоназепама, нитразепама, диазепама, клобазама, лоразепама и клоразепата). Бензодиазепины хорошо купируют судороги, вызванные абстиненным синдромом у лиц, страдающих алкоголизмом.

6. Анальгезирующая активность. В экспериментах на животных и человеке было установлено, что бензодиазепины (диазепам, флунитразепам) при внутривенном введении способны вызвать достаточно глубокий, хотя и кратковременный, анальгетический эффект. Прочие соединения этой группы не позволяют добиться хирургически значимой анальгезии, но в отличие от барбитуратов, не вызывают и гипералгезии.

7. Вегетостабилизирующее действие. Бензодиазепины оказывают минимальное влияние на нормальные вегетативные функции, но хорошо предупреждают их гиперактивацию в условиях стресса и экстремальной ситуации: стабилизируют АД, снижают повышенную частоту сердечных сокращений, устраняют «стрессогенную диарею».

Применение бензодиазепинов в качестве снотворных средств. В настоящее время бензодиазепины – лидирующая группа среди всех снотворных средств, практически вытеснившая барбитуровые производные из повседневной практики. Такое положение связано с рядом ценных преимуществ, которыми обладают производные бензодиазепина:

1. Бензодиазепины имеют большой терапевтический индекс и малотоксичны. Одномоментное употребление даже 50 высших разовых доз бензодиазепинов не приводит к развитию комы и угнетения дыхания (хотя и отмечается развитие амнезии и спутанности сознания), тогда как превышение разовой дозы барбитуратов в 3-5 раз может вызвать тяжелую кому и угнетение дыхания.

2. Бензодиазепины оказывают меньшее влияние на архитектуру сна и феномен отмены при прекращении их приема не так ярко выражен.

3. В гипнотических дозах бензодиазепины практически не влияют на кардиореспираторные функции, тогда как прием барбитуратов может вызвать эпизоды гипотензии и брадикардии.

4. Для бензодиазепинов характерен меньший наркогенный потенциал: формирование лекарственной зависимости протекает более медленно, носит преимущественно психогенный характер. В отличие от барбитуратов физическая зависимость и абстинентный синдром выражены не так ярко и носят доброкачественный характер.

5. В отличие от барбитуратов, бензодиазепины не влияют на процессы метаболизма других лекарственных средств и поэтому не требуют коррекции режима фармакотерапии при их совместном применении с другими средствами.

6. В случае развития острого отравления бензодиазепинами, оно легко может быть устранено введением специфического антидота – флумазенила (Ro15-1788) – антагониста BZ/-сайта ГАМК_А-рецепторов.

НЭ: Несмотря на то, что в сравнении с барбитуратами производные бензодиазепина являются относительно безопасными лекарственными средствами их применение может сопровождаться рядом нежелательных эффектов:

• Бензодиазепины длительного действия обладают эффектом последействия, а их прием в дневное время сопровождается развитием головокружения, слабости, дезориентации в пространстве, нарушения локомоторной активности. В связи с этими особенностями не рекомендуется назначать бензодиазепины лицам, чья профессия сопряжена с необходиомстью быстрой психической или моторной реакции.

• Бензодиазепины потенцируют угнетающее действие на ЦНС других лекарственных средств: опиоидных анальгетиков, нейролептиков, барбитуратов, спирта этилового, антидепрессантов игибиторов МАО.

• У пожилых людей и лиц, страдающих алкоголизмом, прием бензодиазепинов может сопровождаться интолерантностью и идиосинкразией:

• Идиосинкразия проявляется в виде парадоксального возбуждения, бессонницы, эйфории, беспокойства, потливости, гипоманиакального состояния и галлюцинаций. Наиболее часто идиосинкразия отмечается на введение нитразепама и флуразепама.

• Интолеранстность протекает в форме глубокого угнетения психических функций в ответ на введение минимальных доз бензодиазепинов: отмечается атаксия (нарушение способности поддерживать позу и положение тела в пространстве), нарушения координации движений, развивается антероградная амнезия (нарушение кратковременной памяти на события, происходящие во время приема бензодиазепинов).

• Несмотря на низкий наркогенный потенциал, длительный и бесконтрольный прием бензодиазепинов может привести к формированию лекарственной зависимости. Зависимость носит в большей мере вид психологической, а физическая зависимость и абстинентный синдром выражены менее ярко. Отмена бензодиазепинов у лиц с зависимостью вызывает бессонницу, кошмарные сновидения, раздражительность, депрессию, суицидальные попытки.

Проявления абстинентного синдрома носят во многом субъективный характер (т.н. пассивная зависимость) и оценить их наличие у пациента достаточно трудно. В 1983 г Tyrer P. et al.исследовали проявления абстинентного синдрома у пациентов, которым, продолжая терапию диазепамом в прежних дозах, сообщали о якобы прекращении введения диазепама. Ряд пациентов жаловался при этом на развитие типичного абстинентного синдрома, несмотря на отсутствие реальных предпосылок.

Равноэквивалентные дозы бензодиазепинов

5 мг диазепама эквивалентны:

15 мг хлордиазепоксида 5 мг нитразепама 15 мг оксазепама 0,25 мг триазолама

В Великобритании для снижения риска развития абстинентного синдрома у лиц, длительно применяющих бензодиазепины, рекомендуется вначале переводить пациента на прием диазепама, используя таблицу равноэквивалентных доз и затем понижая дозу диазепама на 0,5-2,5 мг каждые 2 недели. При этом, непрерывно производят мониторинг состояния пациента на появление признаков синдрома отмены, если синдром возникает, дальнейшее снижение дозы диазепама прекращают до тех пор пока состояние пациента не вернется к норме.

• В ряде ранних работ, посвященных применению бензодиазепинов у беременных сообщалось о развитии тератогенного эффекта (формирование расщелины губы, неба), угнетении дыхания и гипомнезии у плода. Однако, в настоящее время ланный аспект действия бензодиазепинов вызывает дискуссии.

• Регулярный прием бензодиазепинов сопровождается снижением либидо, что связано с подавлением активности зон гипоталамуса и лимбической системы, которые отвечают за формирование полового поведения.

• Благодаря миорелаксирующему действию бензодиазепины недопустимо назначать лицам, страдающим миастенией или миопатиями, т.к. они могут спровоцировать недостаточность функции дыхательной мускулатуры.

• Бензодиазепины недопустимо назначать пациентам с обструктивными заболеваниями легких вообще и синдромом обструктивного апноэ во сне в частности. Синдром обструктивного апноэ встречается у 37% людей, чаще всего это мужчины старше 40 лет, страдающие избыточной массой тела. Синдром обусловлен дисбалансом работы дыхательных мышц во сне, что приводит к окклюзии (перекрытию) верхних дыхательных путей и храпу. Постепенно окклюзия становится полной и поступление воздуха на короткий срок прекращается (апноэ). В результате повышения концентрации СО₂активность дыхательного центра возрастает, цикл сна прерывается и человек, громко всхрапнув, переходит в состояние «полупробуждения» (фазаIсна). Это состояние возвращает работу дыхательных мышц в норму и возобновляет дыхание. Т.о. «пробуждения от всхрапывания» носят у пациентов с синдромом обструктивного апноэ защитный характер. Попытка назначения бензодиазепинов для лечения такой бессонницы приводит к тому, что вследствие их миорелаксирующего эффекта работа дыхательных мышц еще более нарушается, а чувствительность дыхательного центра к СО₂падает. В результате применения бензодиазепинов у этих пациентов будет асфиксия во сне.

Нитразепам (Nitrazepam, Eunoctin, Radedorm)Относится к диазепамовой группе производных бензодиазепина, в связи с чем имеет длительный период полуэлиминации (t_½=16-48 ч). Однако, при однократном приеме снотворный эффект развивается через 20-45 мин и продолжается 6-8 ч. Такое несоответствие связано с прекращением действия лекарства, вследствие перераспределения в жировую и мышечную ткань.

Метаболизм нитразепама включает помимо классических стадий окислительного деметилирования, 3-гидроксилирования и конъюгации параллельное восстановление нитрогруппы в аминогруппу с последующим ацетилированием. Такой двойной метаболизм предупреждает образование активных метаболитов, характерных для других представителей «диазепамовой» группы.

Нитразепам применяют при интрасомнических и постсомнических формах бессонницы внутрь по 5-10 мг за 0,5 ч до отхода ко сну. Иногда нитразепам используют у детей первых лет жизни при молниеносных кивательных судорогах (т.н. «салаамовы судороги») по 2,5-5,0 мг/сут однократно.

Ввиду достаточно медленной элиминации концентрация нитразепама в организме снижается постепенно и отказ от лекарства протекает для пациента менее болезненно. Тем не менее, следует помнить, что после длительного использования нитразепама (более 4 недель) процесс отмены лекарства должен происходить постепенно, в течение 3-4 недель.

ФВ: таблетки по 5 и 10 мг.

Флунитразепам (Flunitrazepam, Rohipnol, Sedex) Представляет собой 2’-фтор-1-метил производное нитразепама, также относится к «диазепамовой» группе бензодиазепинов. По силе снотворного (гипнотического) действия превосходит нитразепам. Одновременно обладает и несколько бóльшим наркогенным потенциалом. В остальном флунитразепам аналогичен нитразепаму.

Применяют как снотворное средство при интра- и постсомнических нарушениях по 1-2 мг за 30 мин до отхода ко сну. В анестезиологии флунитразепам применяют для введения в наркоз внутривенно по 1-2 мг (только после разведения содержимого ампулы прилагаемым растворителем).

ФВ: таблетки по 2 мг; концентрат 0,2% в ампулах с приложением растворителя.

Триазолам (Triazolam, Halcion, Somneton)Относится к бензодиазепиновым производным гетероциклической (триазоловой) группы. Чрезвычайно высокоактивен. Считают, что его высокая активность обусловлена стабильной связью молекулы с ГАМК_А-рецептором и устойчивостью к кислотному гидролизу в тканях (которому подвержены классические бензодиазепины).

Триазолам имеет очень высокое сродство к BZ/₁-подтипу рецепторов, с которым связывают развитие гипнотического эффекта и относительно мало взаимодействуют с BZ/₂, BZ/₃ и BZ/₅ типами рецепторов, поэтому он оказывает лишь слабое седативное, анксиолитическое, противосудорожное и миорелаксирующее действие.

Триазолам быстро вводит пациента в состояние сна (эффект достигает максимума в течение часа), но действие его кратковременно, т.к. он быстро подвергается метаболизму с образованием неактивных продуктов (t_½=1,5-3,0 ч).

Триазолам в меньшей степени, чем все остальные бензодиазепины влияет на структуру сна.

Триазолам применяют обычно при пресомнических формах нарушения сна, т.к. он, способствуя засыпанию, практически не увеличивает продолжительность сна. Обычно его назначают по 0,25-0,5 мг за 30-45 мин до отхода ко сну.

Ввиду кратковременности действия и быстрого метаболизма триазолам не вызывает феномена дневного последействия и может применяться у лиц, чья работа требует быстроты психических и моторных реакций.

К сожалению, достаточно часто даже непродолжительный прием триазолама сопровождается дизартрией, нарушением координации движений, расстройством абстрактного мышления, памяти, внимания. Особенно часто эти нежелательные эффекты возникают у пожилых лиц.

С кратковременностью действия триазолама связывают не только его преимущества, как снотворного средства, но и еще один существенный недостаток. Уже непродолжительный (5-7 дней) прием триазолама может спровоцировать развитие лекарственной зависимости с психологическим и физическим компонентами. А, поскольку, концентрация триазолама в организме быстро снижается, то развитие абстинентного синдрома возможно даже к утру, после очередного вечернего приема.

С внедрением триазолама на фармацевтический рынок связан достаточно громкий скандал, разразившийся в 90-е гг XX века. Анализ регистрационного досье триазолама выявил ряд ошибок, допущенных в организации клинических испытаний лекарства для выявления нежелательных реакций со стороны ЦНС при его применении, что повлекло за собой снижение настороженности врачей при прописывании триазолама. Массовое увлечение триазоламом в начале 80-х гг XX века привело к обнаружению способности у лекарства изменять характер поведения: падение концентрации триазолама в организме в утренние часы на фоне длительных дневных интервалов между приемом лекарства служило предпосылкой для появления асоциального, криминогенного поведения у пациентов, а в тяжелых случаях – возникновению острого паранойяльного психоза. В 1991 г триазолам был запрещен для применения в 13 странах (включая Голландию и Великобританию). В 1993 г компания Upjohn (создатель триазолама) добилась в некоторых из этих стран возобновила продажи триазолама в пониженной дозировке, но по мнению экспертного совета Комитета по безопасности лекарственных средств (CSM) Великобритании «триазолам не имеет убедительных исключительных преимуществ, которые перевешивают его риск»²⁰.

Такие нежелательные черты действия триазолама ограничивают его использование в медицинской практике только случаями острой ситуационной бессонницы (например, у туристов при смене часовых поясов) и бессонницы в молодом возрасте. Однако, в ряде стран триазолам продолжают широко использовать и у пожилых лиц.

ФВ: таблетки по 0,25 и 0,5 мг.