Перспективы разработки новых средств для лечения депрессий

Вклиническую практику в последние годы внедряются новые группы антидепрессантов, синтезируются вещества из уже известных групп с улучшенным профилем безопасности (переносимости):

• Группа селективных ингибиторов обратного захвата норадреналина расширяется за счет внедрения средств с меньшим кардиотоксическим действием, чем классические трициклические антидепрессанты: оксапротилин, левопротилин, низоксетин, томоксетин, вилоксазин.

• Появились сообщения, что противопаркинсонические средства из группы прямых D₂-дофаминомиметиков (бромокриптин, прамипексол, лизурид, роксиндол) обладают способностью повышать настроение. При этом лизурид и роксиндол обладают помимо всего прочего еще и серотониномиметической активностью.

• Определенные надежды возлагались на поиск антидепрессантов среди адренореактивных средств. Перспективным оказался поиск антидепрессантов среди антагонистов ₂-адренорецепторов центрального действия. Способность поднимать фон настроения обнаружена у йохимбина, идазоксана, флупароксана, сетиптилина. У -адреномиметиков центрального действия (кленбутерола, альбутерола) также были обнаружены антидепрессивные свойства, однако, они проявлялись только в кардиотоксических дозах. Не оправдали надежд и антидепрессанты из группы центральных ₁-адреноблокаторов (адрафинил, модафинил), поскольку оказывали непостоянное воздействие и значительно ухудшали когнитивные функции у пациентов.

Все большее внимание привлекает создание антидепрессантов на основе новых теорий развития депрессии и роли неромедиаторных систем в ее развитии:

• При исследовании лиц с депрессией было установлено, что у них имеется повышенный уровень провоспалительных цитокинов (интерлейкины-1,6; фактор некроза опухоли ). Кроме того, при лечении хронического гепатита С интерферономвесьма характерным нежелательным эффектом терапии было развитие депрессии с 3-4 недели введения интерферона. В одном из крупных исследований было показано, что при лечении имипрамином, флувоксамином и мапротилином в нервной ткани образуется особый белок-антагонист рецепторов интерлейкина-1 (IL-1ra). Таким образом, перспективным методом лечения депрессии является создание нейротропных антагонистов рецепторов провоспалительных цитокинов.

• 

  Схема 20. Современные подходы к созданию антидепрессантов. Пояснения в тексте. PkA – протеинкиназа А, CREB – протеин, связывающий цАМФ чувствительные элементы ДНК, BDNF – мозговой нейротрофический фактор, МАРК - митогенактивируемая протеинкиназа, TrkB – рецептор тирозинкиназы В, NOS – NO-синтаза, МАО - моноаминооксидаза, ОТ – обратный транспортер, IL-1 – интерлейкин 1. Крестиками помечены блокируемые мишения, а «птичками» - активируемые мишени нейронов.

  Было установлено, что антагонисты рецепторов нейрокининовNK-1 иNK-2 типаоказывают четкое антидепрессивное действие на моделях депрессии у животных.

• Интерес вызывает цАМФ-зависмая гипотеза депрессии, выдвинутая P.Skolnick(1998). Практически каждый антидепрессант при хроническом введении повышает уровень цАМФ в клетке и активирует зависимые от него протеинкиназы А. Под влиянием протеинкиназ происходит активация протеина, связывающего цАМФ-чувствительные элементы ДНК (CREB-белок), который транслоцируется в ядро и запускает процесс синтеза мозгового нейротрофического фактора (BDNF). Данный фактор выделяется клеткой в окружающую ее среду, связываясь с трансмембранными рецепторами тирозинкиназы В. Активация рецепторов стимулирует нейрональную пластичность, повышает синтез и секрецию серотонина нейрональными терминалями. Исходя из таких соображений, перспективным является создание агонистовTrkB-рецепторов и стимуляторов синтезаBDNF.

• Имеются сведения относительно изменения работы системы рецепторов возбуждающих аминокислот у больных депрессией: возникает повышение активности стимулирующих NMDA-рецепторов и одновременно падает активность тормозных глициновых сайтов рецепторного комплекса. Считают, что антагонистыNMDA-рецепторов и парциальные агонисты глициновых рецепторов могут быть эффективны при лечении депрессии.

• Наметился прогресс в исследовании роли ГАМК-ергической системы в развитии депрессии. Показано, что назначение ГАМК_А- и ГАМК_В-агонистов оказывает антидепрессивное действие. Аналогичным действием обладают и нейростероиды – 3,5-тетрагидропрогестерон (ТГП) и 3,5-тетрагидродеоксикортикостерон (ТГДОКС), которые модулируют активность аллостерических центров ГАМК_А-рецепторов.

• Потенциальная антидепрессантная активность обнаружена у антагонистов ССК_В-холецистокининовых рецепторов и Н₃-гистаминовых рецепторов.

• Изучение кардиотоксического действия флуоксетина показало, что оно связано с его способностью блокировать АТФ-зависимые К⁺-каналы (Kv1.1 иKv1.3-типов). Однако, это же действие может объяснять отчасти и антидепрессантную активность флуоксетина.Так, открыватели калиевых каналов (миноксидил, пинацидил, кромакалим) при длительном применении способны индуцировать депрессию. Полагают, что разработка блокаторов центральных К⁺_АТФ-каналов может привести к созданию перспективных антидепрессантов.

• Весьма вероятно, что еще одна новая группа антидепрессантов может быть создана при изучении средств, блокирующих нейрональную NO-синтазу.