Спадкова гемолітична мікросфероцитарна анемія мінковського-шоффара

Відноситься до групи спадкових гемолітичних анемій, пов’язаних з порушенням мембрани еритроцитів (мембранопатії).

Це гемолітична анемія, в основі якої лежать структурні або функціональні порушення мембранних білків, що перебігає з внутрішньоклітинним гемолізом.

Захворювання розповсюджене всюди, зустрічається з частотою складає 1:5000 в популяції. Успадковується за аутосомно-домінантному типу; біля 25% випадків (≈кожний четвертий) спорадичні, внаслідок мутації de nova.

Патогенез. У хворих спадковим мікросфероцитозом виявлений генетично детермінований дефект білків мембрани еритроцитів (спектрину та анкірину): або дефіцит, або порушення функціональних властивостей цих білків. Це сприяє формуванню сфероцитів і мікроцитів. Тривалість життя еритроцитів-мікросфероцитів біля двох тижнів.

Аномальний білок еритроцитарної мембрани обумовлює порушення транспорту катіонів – різко підвищується проникність мембрани для іонів натрію, що сприяє зрастанню інтенсивності гліколізу і підсиленню метаболізму ліпідів, зміні об’єму клітини, накопиченню води в еритроциті і формуванню стадії сфероциту. Місцем деформації і загибелі еритроцитів являється селезінка. Селезіночні міжсинусні простори відділені від синусів базальної мембрани вузькими отворами в 2-3мкм. Через ці отвори легко проходять нормальні еритроцити, так як вони здатні деформуватись. Сфероцити при спадковому мікросфероцитозі менше еластичні, вони не можуть деформуватись у вузьких ділянках кровотоку (при переході з міжсинусних просторів селезінки в синуси). Втративши еластичність і здатність деформуватися, сфероцити застрягають в міжсинусних просторах, де створюються несприятливі для них метаболічні умови (знижена концентрація глюкози і холестерину), що сприяє ще більшому набуханню еритроцитів. Потім вони все ж проштовхуються через вузькі ходи, але втрачають при цьому частину своєї мембрани і зменшуються в розмірах. При повторному проходженні селезіночними міжсинусними просторами секвестрація мембрани еритроцитів досягає такого рівня, що еритроцити гинуть, розпадаючись, поглинаються фагоцитами селезінки, які приймають участь у фрагментації еритроцитів. Фагоцитарна гіперактивність селезінки, в свою чергу, викликає прогресуючу гіперплазію органу і подальше підвищення його фагоцитарної активності. Після спленектомії процес купується, не дивлячись на те, що біохімічні і морфологічні зміни залишаються.

Розпад еритроцитів починається в периферійній крові і закінчується в макрофагах, в яких з Hb утворюється білірубін і виділяється ними в периферійну кров. Цей некон’югований (непрямий – дає «непряму» реакцію з діазореактивом) білірубін не виводиться нирками, оскільки містить високомолекулярну сполуку глобін, який затримується внутрішнім шаром капсули Шумлянського-Боумена. З током крові білірубін попадає в печінку, де в гепатоцитах відщеплюється глобін і приєднується глюкуронова кислота, утворюючи нову сполуку. Ця сполука виділяється жовчою і називається кон’югованим (прямим – дає «пряму» реакцію з діазореактивом) білірубіном. Являючись низькомолекулярною сполукою, останній вільно проходить нирковий фільтр.

Некон’югований білірубін (гемобілірубін) токсичний, розбавляється в жирах легко проникає в нервові клітини кори головного мозку, порушуючи в них процеси окислювального фосфорилювання. Для проникнення некон’югованого білірубіну в печінкову клітину необхідна наявність активного ферменту глюкуронілтрансферази. Таким чином, рівень гіпербілірубінемії залежить від кількості внутрішньоклітинно розпавшихся еритроцитів і від функціональних особливостей гепатоцитів «знешкоджувати» цей білірубін, перевести його у водорозчинний білірубіндіглюкуронід.

Клініка. Об’єктивно у хворих зі спадковим мікросфероцитозом виявляються генетичні стигми: «башнеподібний череп», западіння перенісся, «готичне піднебіння», широке перенісся, деформація щелеп, зубів, деформація першого ребра, вкорочені мізинці, синдактилія, полідактилія, мікрофтальмія, косоокість, гетерохромія райдужки, кривошия.

Перебіг анемії Мінковського-Шоффара хвилеподіний – гемолітичні кризи і ремісії. Захворювання може проявлятись в неонатальному періоді, але частіше всього у віці 3-10 років. Встановлено, що рання поява симптомів передбачає більш важкий перебіг захворювання.

Спадковий мікросфероцитоз – гемолітична анемія з внутрішньоклітинним гемолізом. В зв’язку з цим головними клінічними симптомами є: жовтуха, блідість шкіри і слизових, збільшення селезінки.

Гемолітична криза часто виникає на фоні вірусних інфекцій, супроводжується інколи високою температурою, адинамією. Інтенсивність жовтухи може бути різною (від іктеричності до шафраново-жовтої) і визначається рівнем непрямого білірубіну. У деяких хворих іктеричність шкіри може бути єдиним симптомом, з приводу якого вони звертаються до лікаря. В період розпалу кризи спостерігаються диспепсичні розлади – нудота, блювання, поганий апетит, може бути частий стул. Кал інтенсивно забарвлений за рахунок достатньої кількості стеркобіліну. Відмінною рисою жовтухи є її ахолуричність, тобто відсутність жовчних пігментів в сечі, але відмічається уробілінурія.

Блідість шкіри і слизових обумовлена наявністю анемії і вираженість її залежить від ступеня анемії, в період ремісії блідість менше виражена, в період кризи – різко. Виражені порушення ССС: тахікардія, систолічний шум над ділянкою серця, може бути розширення меж серця, приглушення тонів.

Виражений гепатолієнальний синдром, з переважним збільшенням селезінки – щільна, гладка, не болюча (1-2см нижче реберної дуги). При збільшенні селезінки до 8-10см нижче краю реберної дуги може відмічатись болючість, яка обумовлена напруженням капсули із-за кровонаповнення або періспленіту. Можуть спостерігатись коливання розмірів селезінки: значне збільшення при кризах і зменшення в періоді відносного благополуччя. У дітей старшого віку, які перенесли багато кризів, буває збільшена печінка. В ранньому віці можлива ядерна жовтуха з несприятливим прогнозом, старшому віці – енцефалопатія, судоми. Порушений пігментний обмін може призвести до утворення жовчних каменів. Може розвиватись хронічний гепатит, цироз печінки, гемосидероз.

При важких формах спадкового мікросфероцитозу може розвиватись ускладнення у вигляді арегенераторних кризів, їх діагностичні критерії наступні:

• спостерігаються у дітей 3-11 років тривалістю від 4-5 днів до 2 тижнів;

• початок кризи гострий: підвищення температури до 39ºС, різка адинамія, блідість шкіри і слизових оболонок, головний біль, часті обмороки;

• повна відсутність іктеричності шкіри і склер;

• незначні розміри селезінки;

• анемія різко виражена і носить гіпохромний характер;

• відсутність ретикулоцитів в периферійній крові (при важкому перебігу захворювання, арегенераторна апластична криза, що розвинулась, може бути причиною смерті хворого);

• у деяких хворих тромбоцитопенія;

• пригнічена функція кісткового мозку з переважним ураженням еритроїдного ростка – гіпоплазія червоного ростка. На відміну від істинної аплазії, процес зворотній.

Можливий початковий прояв спадкового мікросфероцитозу у вигляді арегенераторної кризи. Причина: нашарування парвовірусної інфекції В₁₉, високий розпад еритроцитів і тормозний вплив селезінки на кістковий мозок, алергічна реакція з ураженням лише еритропоезу.

В залежності від важкості виділяють 3 форми захворювання:

• легка: спостерігаються ≈у 25% хворих (загальний стан задовільний, анемія відсутня, гемоліз і спленомегалія виражені незначно, жовтуха збережена)

• середньоважка: спостерігається ≈у60-70% хворих (кризи, легка або помірна анемія, гемоліз помірний, спленомегалія виражена, жовтуха збережена)

• важка: спостерігається ≈у 5-15% хворих (часті кризи, виражена анемія, при якій виникає необхідність в повторних гемотрансфузіях, жовтуха, гепатоспленомегалія, можуть виникати арегенераторні кризи, схильність до утворення каменів в жовчному міхурі, сповільнення росту, енцефалопатія)

У частини хворих зустрічається атиповий варіант хвороби – з добре компенсованим легким перебігом, нормальною осмотичною стійкістю еритроцитів.

Діагностика

• генеалогічний анамнез

• гемограма: нормохромна або відносно гіперхромна гіперрегенераторна анемія різного ступеня вираженості, анізоцитоз. В період кризи може бути лейкоцитоз, нейтрофильоз, ШОЕ в нормі або прискорена. Кількість тромбоцитів завжди в нормі.

• ретикулоцитарний індекс: більше 3

• індекс сферичності: при спадковому мікросфероцитозі менше 2

• еритроцитометрія (визначення середнього діаметру еритроцитів, крива Прайс-Джонса): крива зрушена вліво

• осмотична резистентність еритроцитів: зниження ОРЕ (в першу чергу min)

• гіпербілірубінемія за рахунок непрямого білірубіну

• реакція Кумбса негативна

• відсутність антиеритроцитарних антитіл

• мієлограма: в період кризи – гіперплазія еритроїдного ряду, лейко-еритробластичне співвідношення 1:2 (в нормі 3-4:1), підсилена проліферація і сповільнення дозрівання на рівні поліхроматофільних нормоцитів.

• кал інтенсивно забарвлений за рахунок достатньої кількості стеркобіліну, інтенсивно забарвлена сеча, відсутність жовчних пігментів в сечі.

• рентгенограма черепа: розширення диплоетичного простору з малюнком типу «щітки».

Диференційна діагностика

Діагноз захворювання в типових випадках не важкий на основі тріади клінічних симптомів і результатів дослідження крові: анемія, ретикулоцитоз, сфероцитоз, знижена осмотична стійкість еритроцитів. В атипових випадках при відсутності вказівок на спадковий характер захворювання – важкий, діагностичний момент: поява сфероцитів і зміна осмотичної резистентності після 24-годинної інкубації.

У новонароджених диференціюють з гемолітичною хворобою, фетальним гепатитом, атрезією жовчовивідних протоків, симптоматичними жовтяницями при сепсисі, внутрішньоутробних інфекціях (цитомегалія, токсоплазмоз, герпес).

В грудному віці диференціюють з інфекційним гепатитом, несфероцитарними гемолітичними анеміями. В старшому віці – зі спадковими кон’югаційними жовтяницями (синдром Жильбера, Ротора-Дубіна, Джонсона), аутоімунними гемолітичними анеміями, хронічними гепатитами, білліарним цирозом печінки.