2.20) Геномные мутации. Понятие о хромосомных наследственных болезнях.

Геномные мутации характеризуются изменением числа хромосом. У человека известны полиплоидия (в том числе тетраплоидия и триплоидия) и анеуплоидия.

Полиплоидия — увеличение числа наборов хромосом, кратное гаплоидному (Зn, 4n, 5n и т.д.). Причины: двойное оплодотворение и отсутствие первого мейотического деления. У человека полиплоидия, а также большинство анеуплоидий приводят к формированию леталей.

Анеуплоидия — изменение (уменьшение — моносомия, увеличение — трисомия) числа хромосом в диплоидном наборе, т.е. не кратное гаплоидному (2n+1, 2n-1 и т.д.). Механизмы возникновения: нерасхождение хромосом (хромосомы в анафазе отходят к одному полюсу, при этом на каждую гамету с одной лишней хромосомой приходится другая — без одной хромосомы) и «анафазное отставание» (в анафазе одна из передвигаемых хромосом отстаёт от всех других).

Трисомия — наличие трёх гомологичных хромосом в кариотипе (например, по 21-й паре, что приводит к развитию синдрома Дауна; по 18-й паре — синдрома Эдвардса; по 13-й паре — синдрома Патау).

Моносомия — наличие только одной из двух гомологичных хромосом. При моносомии по любой из аутосом нормальное развитие эмбриона невозможно. Единственная совместимая с жизнью моносомия у человека — по хромосоме X — приводит к развитию синдрома Шерешевского—Тернера (45,Х0).

2.21) Наследственные заболевания человека. Полифакториальные заболевания.

Наследственные болезни — заболевания человека, обусловленные хромосомными и генными мутациями. Полигенные болезни обусловлены как наследственными факторами, так и факторами внешней среды. Кроме того, они связаны с действием многих генов, поэтому их называют также мультифакториальными. К наиболее часто встречающимся мультифакториальным болезням относятся: ревматизм, ишемическая болезнь сердца, гипертоническая и язвенная болезни, цирроз печени, сахарный диабет, бронхиальная астма, псориаз, шизофрения и др. Полигенные заболевания тесно связаны с врождёнными дефектами метаболизма, часть из которых может проявляться в виде метаболических заболеваний.

Задача. У человека катаракта (заболевание глаз) и многопалость (полидактилия) вызывается доминантными аллелями двух генов. Располагающихся в одной и той же хромосоме, одна молодая женщина унаследовала катаракту от отца и многопалость от матери. Ее муж нормален по этим признакам. Сравните (качественно) вероятность того, что ребенок: а) будет страдать обеими аномалиями; б) будет страдать только какой-нибудь из них; в) будет вполне нормален.

2.22) Методы изучения наследственности у человека: генеалогический, близнецовый, цитогенетический, дерматоглифический, онтогенетический, иммуногенетический, биохимический, молекулярно-генетический, популяционный. (СОВМЕСТИТЬ)

Генеалогический метод состоит в изучении родословных и помогает установить характер наследования признака (доминантный или рецессивный). Так устанавливают наследование индивидуальных особенностей человека: черт лица, роста, группы крови, умственного и психического склада, а также некоторых заболеваний. Генеалогический метод чаще других используется в генетике психических болезней. Его сущность состоит в прослеживании в родословных проявлений патологических признаков с помощью приемов клинического обследования с указанием типа родственных связей между членами семей.

ГМ наследственности человека - составление родословного дерева и изучение типа наследования (доминантный или рецессивный, сцепленный с полом или аутосомный), частоты и интенсивности проявления наследственных свойств. Результатом изучения обычно является определение типа наследования, а также риска проявления наследственных нарушений у потомков.

Задача. Пробанд страдает легкой формой серповидноклеточной анемии. Его супруга здорова. Она имеет дочь также с легкой формой анемии. Мать и бабушка пробанда страдали этой же серповидноклеточной анемией, остальные сибсы матери и ее отец здоровы. У жены пробанда есть сестра, больная легкой формой анемии, вторая сестра умерла от анемии. Мать и отец жены пробанда страдали анемией, кроме того, известно, что у отца было два брата и сестра с легкой формой анемии, и что в семье сестры отца двое детей умерли от серповидноклеточной анемии. Определите вероятность рождения детей с тяжелой формой анемии в семье дочери пробанда, если она выйдет замуж за такогоже мужчину, как ее отец.

Близнецовый метод - стратегия исследования, предложенная Ф. Гальтоном. Характеризуется сравнением психологических качеств монозиготных близнецов, имеющих идентичный генный набор, и дизиготных, генотипы которых различны. Данный метод, основанный на предпосылке, что средовое влияния, оказываемое на близнецов, имеет примерное равенство, предназначен для выявления влияния генотипа и среды на изучаемое психологическое качество. При контролировании данного свойства генотипом сходство монозиготных близнецов должно быть большим, чем сходство дизиготных близнецов.

Цитогенетический метод - основан на микроскопическом изучении структуры хромосомного набора или отдельных хромосом клеток человека. Наиболее распространенным методом в цитогенетике человека является световая микроскопия.

Дерматоглифический метод - исследование кожного рисунка ладоней и подушечек пальцев рук. Параллельно идущие борозды и гребешки на коже ладонной поверхности кисти образуют рисунок сугубо индивидуальный для каждого человека. В диагностике наследственных заболеваний дерматоглифика применяется потому, что физические признаки, каковыми являются особенности кожного рисунка, у большинства больных с наследственной хромосомной патологией имеют своеобразные отличия. Обследуя родителей, можно заподозрить наследственное заболевание у их детей.

Онтогенетический метод. Поскольку определенные генетические заболевания развиваются только в определенном возрасте, возникает необходимость изучить фенотипические проявления в течение индивидуального развития человека. С помощью этого метода определяется присутствие рецессивных аллелей у гетерозигот.

Иммуногенетический метод изучает генетику групп крови, тканевой совместимости, особенности наследования тканевых антигенов и других антигенных систем.

Биохимический метод. Наследственная патология, связанная с нарушениями в ферментативных системах, представляет собой рецессивные формы, а затрагивающая структурные белки - доминантные. В ряде случаев биохимическими методами удается выявить у пациента наследственную предрасположенность к заболеванию, а это нередко дает возможность своевременно предупредить развитие болезни.

Популяционный метод – метод исследования наследственности человека, который позволяет изучать распространение отдельных генов или хромосомных аномалий в человеческих популяциях.

2.23) Врожденные пороки развития. Их причины. Основные принципы работы МГК (медико-генетических консультаций). Принципы диагностики, лечения и профилактики наследственных заболеваний.

Врожденные пороки развития занимают одно из первых мест как в структуре детской заболеваемости и инвалидности, так и в перинатальной и ранней детской смертности.

Классификация причин пороков развития человека:

I. Эндогенные причины (внутренние факторы)

- изменения наследственных структур (мутации): геномные (полиплоидии, трисомии, моносомии, частичные или полные), хромосомные (дупликации, транслокации, инверсии, делеции, кольцевидные хромосомы), генные

- "перезревание" половых клеток

- эндокринные заболевания

- возраст родителей (слишком юный или старый)

II. Экзогенные причины (факторы внешней среды)

- физические факторы: радиационные, механические

- химические факторы: лекарственные вещества, химические вещества, применяемые в быту и промышленности, эндокринные заболевания, гипоксия, неполноценное питание

- биологические факторы: вирусы (вирус краснухи, токсоплазмы, вирус цитомегалии и др.), простейшие.

Медико-генетическое консультирование - это специализированный вид медицинской помощи, направленный на профилактику наследственной патологии. Его целью является определение вероятности рождения ребенка с наследственным заболеванием и объяснение этой ситуации консультирующимся, помощь семье в принятии решения.

Консультация у врача-генетика обязательно начинается с уточнения диагноза пробанда. При этом используются специализированные методы: клинико-генеалогический, цитогенетический, биохимический, молекулярно-генетический.

Медико-генетическое консультирование заканчивается разъяснением обратившимся пациентам генетического риска возникновения заболевания, характера его течения. При этом даются советы по профилактике рождения больного ребенка, современным методам доклинической диагностики и терапии. Терапия наследственных заболеваний - комплекс средств и методов коррекции наследственных заболеваний. Наследственным заболеваниям свойственны различные клинические проявления, и их лечение во многом является симптоматическим. Отдельные нарушения метаболизма исправляют назначением специальных диет, направленных на уменьшение токсических веществ в организме, накопление которых обусловлено мутациями в определённых генах. Например, при фенилкетонурии назначают безаланиновую диету. Для ослабления симптомов наследственных болезней, связанных с дефектом определённого белка, вводят внутривенно такую его функциональную форму, которая не вызывает иммунной реакции. Иногда для компенсации определённых утраченных функций проводят трансплантацию костного мозга и других органов. Существующая терапия, к сожалению, в подавляющем большинстве случаев малоэффективна, а само лечение следует проводить многократно, несмотря на его высокую стоимость. Принципиально новым методом, эффективным и направленным на уничтожение генетической причины наследственного заболевания, является генотерапия. Суть метода генотерапии – введение нормальных генов в дефектные соматические клетки.