Базовий курс анестезіолога / Базовый курс анестезиолога

необходимо меньшее количество молекул в растворе. Низкий сердечный выброс может также несколько ускорить индукцию анестезии за счет снижения кровотока в тканях, не обладающих богатой сосудистой сетью («централизация кровотока»), при этом для достижения эффекта требуется меньшее количество препарата.

Парциальное давление препарата в альвеолярном воздухе (в конце выдоха) надежно отражает парциальное давление в артериальной крови и, в свою очередь, парциальное давление препарата в ткани мозга. Таким образом, непрерывный мониторинг парциального давления анестетика в альвеолярном газе позволяет косвенно определить доставку препарата к месту действия.

Распределение

После внутривенного введения препарата его пиковая концентрация в крови будет определяться дозой, скоростью введения и сердечным выбросом. При высоком сердечном выбросе эффективный объем крови, в котором происходит начальное разведение препарата, больше, что приводит к относительному снижению пиковой концентрации. Вместе с тем высокий сердечный выброс обеспечивает быстрое поступление препарата в ткани с богатым кровоснабжением (включая головной мозг), при этом для препаратов с высокой растворимостью в жирах быстро достигается равновесное состояние и ускоряется начало действия. Этот феномен в большей мере объясняется высоким кровоснабжением органов-мишеней, нежели высокой жирорастворимостью препарата.

Напротив, снижение сердечного выброса приводит к повышению начальной пиковой концентрации, вследствие того, что препарат во время введения смешивается с меньшим объемом крови. Наряду с этим необходимо больше времени для того, чтобы препарат достиг места своего действия. Это объясняет, почему для индукции анестезии у пожилых пациентов и при шоке требуются меньшие дозы препаратов, хотя эффект от введения развивается медленнее. В то же время у молодых пациентов могут быть необходимы намного более высокие дозы, тогда как эффект будет развиваться быстрее.

Помимо органов-мишеней (в случае анестетиков — головной мозг. — Прим. редактора), другие ткани также могут обладать высоким сродством к препарату. Эти компартменты способны лишь медленно накапливать препарат, так как через них проходит лишь сравнительно небольшая часть от объема сердечного выброса. Однако концентрация препарата в крови после прохождения таких тканей снижается и становится ниже концентрации в ткани головного мозга, вследствие чего препарат покидает мозг и перераспределяется. Такое перераспределение считается закономерной фазой, объясняющей быстрое окончание эффекта жирорастворимых препаратов, таких как пропофол или тиопентал, после болюсного введения. По мере того, как ткани с относительно бедным кровоснабжением накапливают все большее количество препарата, разница концентраций между компартментами сглаживается и перераспределение экспоненциально замедляется. Накопление

препарата в организме также будет уменьшать скорость перераспределения повторных доз препарата, в связи с чем они должны быть корректированы.

Для ингаляционных агентов фармакокинетическая модель распределения имеет схожий вид, однако, поскольку скорость поступления препарата в кровь ниже, различные компартменты будут заполняться препаратом одновременно, хотя и с разной скоростью, что зависит от их кровоснабжения. Быстрой нагрузочной дозы для какого-либо отдельно взятого компартмента не существует, а потому перераспределение между компарт­ ментами носит минимальный характер. По мере продолжающегося поступления препарата компартменты с бедным и средним кровоснабжением тканей прогрессивно насыщаются, что замедляет последующее пробуждение, особенно в случае препаратов с высокой растворимостью в жирах.1 Однако независимо от времени введения парциальное давление препарата в любой из тканей никогда не может превышать среднее парциальное давление, под которым препарат поступал в организм.

Элиминация

Хотя прекращение начального эффекта препарата может происходить вследствие перераспределения, полное восстановление зависит от конечного удаления препарата из организма. Элиминация может происходить посредством экскреции, метаболизма или комбинации обоих способов. Препараты с высокой молекулярной массой нередко экскретируются с желчью, но большинство будут выводиться почками. Чтобы быть выведенными почками, жирорастворимые препараты должны быть предварительно преобразованы в поляризованную водорастворимую форму. Большая часть таких метаболических процессов происходит в печени и могут быть условно разделены на реакции 1-й и 2-й фазы. Реакции первой фазы включают окисление, восстановление и гидролиз, тогда как в результате реакций второй фазы метаболиты конъюгируют с сульфатами, глюкуронидами и прочими кислотными остатками.

Для большинства препаратов элиминация протекает с экспоненциальным снижением скорости. Скорость элиминации будет пропорциональна плазменной концентрации, поскольку в итоге градиент концентрации препарата станет равным нулю. Такая система (при которой за единицу времени удаляется какая-либо постоянная часть, доля вещества, нежели его фиксированное количество) известна под названием «кинетика первого порядка».

В некоторых случаях элиминация зависит от действия ферментов или переносчиков, которые становятся полностью насыщенными препаратом. Как только достигается соответствующая плазменная концентрация, скорость элиминации становится постоянной и ограничена определенным максимальным количеством препарата, которое доступно для удаления за единицу времени. В подобных ситуациях говорят о кинетике нулевого порядка, которая может сопровождаться созданием угрожающе высоких концентраций препаратов в

организме при их длительном, неконтролируемом приеме. В частности, такой тип элиминации характерен при накоплении высоких концентраций аспирина, этанола, фенитоина или тиопентала.

Ингаляционные агенты (за исключением галотана) подвергаются минимальному метаболизму — их элиминация происходит по механизму, обратному поступлению. Выведение будет зависеть от вентиляции, однако скорость восстановления сознания в большей степени определяется насыщением тканей препаратом.

ПРАКТИЧЕСКОЕ  значение

Достижение стабильного состояния

Если препарат вводится в виде постоянной инфузии, в итоге достигается стабильное состояние (т. е. в пределах всего объема распределения VdSS наблюдается стабильная концентрация, а скорость элиминации равняется скорости введения препарата). Для достижения данного состояния требуется время, равное 4–5 периодам полувыведения.

Целевая концентрация может быть достигнута значительно быстрее при введении начальной нагрузочной дозы с последующим введением препарата с экспоненциально снижающейся скоростью, по мере перераспределение препарата в организме.

Компьютеризированные системы для инфузии препаратов, контролируемой по целевой концентрации (TCI), автоматически вводят препарат описанным способом2 с учетом возраста, веса пациента и необходимой целевой концентрации. В качестве альтернативы для достижения близкого эффекта может применяться ступенчатая схема инфузии, реализуемая вручную.3

Контекстно-зависимый период полувыведения

Период полувыведения соответствует снижению плазменной концентрации по сравнению с концентрацией стабильного состояния после распределения в VdSS. Данный показатель обеспечивает полезную информацию, необходимую для определения интервалов между введениями препарата при необходимости длительного поддержания его концентрации. Однако в анестезиологической практике лишь небольшое количество препаратов назначаются достаточно длительно для достижения стабильного состояния. В этих условиях контекстно-зависимый период полувыведения

(context-sensitive half-time, CST) является более удобным показателем4, описывающим период полувыведения препарата из плазмы после его введения на протяжении определенного периода времени (рисунок 5).

В случае с препаратами, для которых перераспределение является основным механизмом снижения концентрации после кратковременной инфузии или болюсного введения (например, фентанил), контекстнозависимый период полувыведения будет изначально коротким. По мере продолжения инфузии значимость перераспределения становится все меньше и CST будет увеличивается до тех пор, пока не станет равным периоду полувыведения. Для препаратов с низким объемом

Рисунок 5. Контекстно-зависимые периоды полувыведения (полураспределения) фентанила, альфентанила и ремифентанила

распределения, таких, например, как ремифентанил, перераспределение весьма ограничено, в результате чего CST весьма незначительно меняется даже при продолжительной инфузии.

Предсказуемость

Установленные фармакокинетические и фармакодинамические данные являются усредненными величинами, полученными в популяционных исследованиях. Стандартизованное дозирование внутривенных анестетиков, основанное на представленных в этом обзоре и даже более сложных режимах введения, неизбежно сопровождается значительными вариациями ответа у разных пациентов. Вариабельность реакции касается как показателей концентрации на границе кровь–мозг (фармакокинетические показатели), так и выраженности (силы) эффекта препарата (фармакодинамика).5

Напротив, для ингаляционных анестетиков при сохранении некоторой фармакодинамической вариабельности фармакокинетические показатели куда более предсказуемы вследствие физических свойств растворов газа/пара в жидкости. Действительно, в равновесном состоянии парциальное давление ингаляционных анестетиков в крови (и, соответственно, других тканях) абсолютно точно соответствует парциальному давлению ингаляционного анестетика во вдыхаемой смеси. Более того, парциальное давление ингаляционного агента в конце выдоха может измеряться в режиме реального времени, отражая значение очень близкое к парциальному давлению анестетика в артериальной крови.

Литература

1.Eger E. II, Saidman LJ. Illustrations of inhaled anesthetic uptake, including intertissue diffusion to and from fat. Anesth Analg 2005; 100: 1020–1033.

2.Gray JM, Kenny GN. Development of the technologyfor ‘Diprifusor’ TCI systems. Anaesthesia 1998; 53 (Suppl. 1): 22–27.

3.Roberts FL, Dixon J, Lewis GT, Tackley RM, Prys-Roberts C. Induction and maintenance of propofol anaesthesia. A manual infusion scheme. Anaesthesia 1988; 43 (Suppl.): 14–17.

4.Hughes MA, Glass PS, Jacobs JR. Context-sensitive half-time in multicompartment pharmacokinetic models for intravenous anesthetic drugs.

Anesthesiology 1992; 76: 334–341.

5.Hoymork SC, Raeder J, Grimsmo B, Steen PA. Bispectral index, serum drug concentrations and emergence associated with individually adjustedtarget controlled infusions of remifentanil and propofol for laparoscopic surgery. Br J Anaesth 2003; 91: 773–780.

3

Фармакология

Фармакодинамика и физиология рецепторов

Джеймс Ноблет

E-mail: james.noblet@gmail.com

Содержание

•Фармакодинамика описывает эффекты препарата на организм.

•Препарат воздействует на «мишень» посредством связывания.

•Соотношение между количеством связанных и несвязанных мишеней (сродство, или аффинитет) помогает оценить эффект препарата.

•Рецепторы — специализированные типы мишеней, вовлеченные в процесс передачи сигналов в организме (сигналлинг).

•При вступлении в связь с препаратом рецепторы могут быть активированы, частично активированы или инактивированы (эффективность).

•Логарифмическая зависимость произведенного препаратом ответа от его дозы позволяет построить кривые, форма которых будет зависеть от аффинитета препарата, его эффективности и присутствия прочих активных веществ.

James Noblet

Anaesthetic Registrar,

The Royal National

Orthopaedic Hospital

Stanmore, Middlesex

HA7 4LP, UK

ВВЕДЕНИЕ

Фармакодинамика описывает процессы, за счет которых препарат, поступающий в организм, реализует свой эффект. Для понимания этого нам необходимо углубиться на молекулярный уровень и создать модели для дальнейшего осмысления. Фундаментальный принцип, лежащий в основе действия препаратов, заключается в том, что для того, чтобы вызвать эффект, препарат должен вступить во взаимодействие со своей мишенью.

МИШЕНИ

Мишени представляют собой эндогенные макромолекулы, играющие определенную роль в регулировании нормальных физиологических процессов. Сам термин «мишень» по сути своей является собирательным и обозначает место (локализацию), на котором отдельно взятый препарат реализует свой эффект. Все мишени могут быть разделены на четыре обобщенных вида в зависимости от функции, выполняемой ими в нормальных условиях:

1.Рецепторы, например адренергические рецепторы, являющиеся точкой приложения действия адреналина.

2.Ионные каналы например потенциалозависимые натриевые каналы, на которые действует лидокаин.

3.Ферменты, например ацетилхолинэстераза — мишень для неостигмина.

4.Молекулы-переносчики, например переносчик, обеспечивающий обратный захват норадреналина, на который воздействуют трициклические антидепрессанты.

На данном этапе обсуждения использование в качестве заменителя понятия «мишень» термина «рецептор» может вызвать некоторое замешательство. Понятие «рецептор» используется на правах общего понятия и обозначает участок молекулы, который непосредственно взаимодействует с препаратом (обозначенный здесь как «мишень»), или более узко — как структура, связанная с клеточной мембраной и вовлеченная в процесс трансдукции

эндогенных сигналов (один из подтипов данной мишени). Последнее определение используется в представленном вашему вниманию обзоре. Ниже мы описываем общие принципы, которые могут быть применимы к взаимодействию на уровне препарат–мишень, перед тем как перейти к детальному описанию их специфических взаимодействий.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ  ПРЕПАРАТ–МИШЕНЬ

Этот процесс подразумевает достижение препаратом своей мишени, или, говоря точнее, небольшой ее части. Атомарное строение препарата должно позволять ему связываться с мишенью по аналогии с ключом (препарат), подходящим к определенному замку (мишень). Необходимость пространственной симметрии объясняет, почему различные изомеры одного препарата вызывают разные эффекты — неправильно подобранный ключ не откроет замок. Термин «связывание» описывает состояние, в котором препарат и мишень соединились вместе и уже не представляют два различных объекта. Точное описание этого «нового» вещества не так уж важно, за исключением возможности потенциальной обратимости данного состояния, то есть возвращения препарата и мишени к независимому существованию.

Процесс связывания определенным образом приводит к изменению поведения молекулы-мишени, за счет чего возникает эффект препарата. Для успешного применения в клинических условиях препарат должен продемонстрировать специфичность в отношении взаимодействия с определенной мишенью. Стоит отметить, что некоторые препараты могут взаимодействовать с мишенями, не относящимися к какой-либо из приведенных четырех категорий, без создания клинического эффекта. Кроме того, существуют препараты, мишени которых еще предстоит открыть. Можно принять, что подобным образом действует большинство препаратов, хотя эффекты некоторых из них обусловлены исключительно физико-химическими процессами.

Рисунок 1. Лиганд-зависимый ионный канал

КИНЕТИКА ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ПРЕПАРАТ–МИШЕНЬ

В отношении обратимого взаимодействия препарат– мишень правомочно следующее уравнение равновесия:

Препарат (D) + Мишень (R) ↔Препарат-Мишень (DR)

D + R ↔DR.

Этот «первый принцип» позволяет выполнять дальнейшие преобразования и получать ряд математических выводов, описывающих концепцию фармакокинетики.

Состояние равновесия описывается константой равновесия KD (также известной как константа диссоциации), которая является отношением количества независимых молекул препарата и мишени к количеству ассоциированных форм (комплекс препарат–мишень):

KD = [D] × [R] / [DR].

Константа сродства (аффинитета) препарата описывает, насколько легко он будет связываться со своей мишенью. Эта величина обратно пропорциональна константе равновесия (= 1/KD).

РЕЦЕПТОРЫ

В теле человека содержится множество путей для связи внутри отдельных органов и систем и между ними. Говоря упрощенно, сигналы посылаются из одного места и принимаются в другом, что обеспечивает поддержание гомеостаза, определяющего, какие изменения необходимы в данный момент времени.

Рецепторы вовлечены в процесс получения и дальнейшей обработки (трансдукция) эндогенных сигналов, а потому являются одной из главных мишеней для препаратов. При воздействии на него рецептор может либо создавать сигнал, отсутствующий до этого, либо блокировать передачу присутствующих до этого сигналов.

В целом все рецепторы являются белками и локализованы на клеточных мембранах. Рецепторы селективно взаимодействуют с молекулой (лигандом), поступающей из внеклеточного пространства путем ее связывания со специфическим своим участком. При связывании лиганда естественного происхождения со специфическим рецептором происходит передача заданного сигнала. Один лиганд может связываться с рядом рецепторов различного типа, проявляя при этом различные эффекты. Выделяют четыре типа рецепторов, отличающихся в зависимости от их нормального режима действия.

Лиганд-зависимые ионные каналы (рисунок 1)

Данные каналы подвергаются конформационным изменениям после того, как лиганд связывается со

Рисунок 2. G-протеин-связанный рецептор

специфическим распознающим участком, расположенным на внеклеточной (наружной) части рецептора. Это приводит к открытию поры в мембране клетки, через которую может пройти ион — какой именно, будет зависеть от типа рецептора. Направление ионного тока будет определяться градиентом концентраций.

Для примера рассмотрим никотиновые ацетилхолиновые рецепторы нейромышечного соединения. Связывание двух молекул ацетилхолина открывает неселективный катионный канал, который позволяет ионам натрия проникать внутрь клетки по значимому градиенту концентраций.

G-протеин-связанные рецепторы (рисунок 2)

Данные рецепторы состоят из множества ассоциированных субъединиц, располагающихся в клеточной мембране. Как и в первом случае, активация рецептора начинается со связывания лиганда со специальным участком, находящимся снаружи клетки. Это приводит к изменению взаиморасположения составляющих частей рецептора, что, в свою очередь, ведет к нарушению активности специфического внутриклеточного фермента (аденилатциклазы или фосфолипазы-С). Неотъемлемой составляющей этого процесса является замещение гуаниндифосфата (ГДФ) рецепторного комплекса гуанинтрифосфатом (ГТФ), отсюда и появился термин «G-протеин». Изменение активности фермента отражается на концентрации его субстратов, что опосредует конечный ответ на полученный сигнал. В данном случае процесс протекает значительно медленнее и основан на привлечении вторичных переносчиков (мессенждеров), локализованных внутриклеточно. Таким образом, разворачивающийся биологический каскад позволяет усилить внешний сигнал до необходимой величины.

Рецепторы тирозинкиназы

Эти рецепторы опосредуют эффект инсулина и различных факторов роста. Связывание внеклеточного лиганда активирует внутриклеточную тирозинкиназу, которая фосфорилирует различные белки-мишени.

рецепторы могут вступать во взаимодействие более чем с одним препаратом, эти кривые могут показывать различия в аффинитете различных препаратов к рецептору. Кривая доза–эффект препарата с меньшим сродством (но равной эффективностью) смещена вправо. Две кривые идут параллельно; при одинаковом количестве препаратов большее количество рецепторов будет занято препаратом А, а не препаратом Б, поскольку А обладает большим сродством к данному рецептору. Одинаковый уровень занятости (а, следовательно, и ответа) может быть получен с помощью препарата Б, однако для этого требуется большее его количество.

Конкурентный антагонизм

Сходная ситуация может возникнуть при конкуренции за место связывания на рецепторе между агонистом и антагонистом. Для активации рецептора агонист должен связаться с ним как обычно, однако ему предстоит конкурировать с антагонистом. Единственный эффект антагониста — блокирование агониста, при этом для того, чтобы вызвать обычный ответ в присутствии антагониста, количество агониста должно быть увеличено. На рисунке 6 показано, что обычная логарифмическая кривая доза–эффект для агониста смещается вправо при добавлении фиксированной дозы конкурентного антагониста.

Неконкурентный антагонизм

Этот процесс наблюдается, когда агонист и антагонист воздействуют на различные области (активные центры) одного рецептора и, связываясь, определенным образом меняют его свойства. Сродство, которое агонист проявляет к собственному месту связывания на рецепторе, остается таким же, но эффект препарата может оказаться сниженным. Агонист в этом случае не конкурирует с антагонистом, в связи с чем поступление дополнительных количеств агониста не позволит полностью преодолеть эффект антагониста. На рисунке 7 показано, что в присутствии фиксированной дозы неконкурентного антагониста изгиб кривой уплощается, но ее положение (KD) остается неизменным.

Необратимый конкурентный антагонизм

До этого момента речь шла об обратимом взаимодействии препарата и рецептора, но что случается в

Рисунок 6. Логарифмические кривые доза–ответ при конкурентном антагонизме

Рисунок 7. Логарифмические кривые доза–ответ при неконкурентном антагонизме

ситуации необратимого связывания? Данное взаимодействие имеет место при формировании ковалентных связей, отличающихся особой прочностью — разорвать их очень трудно.

По мере повышения концентрации антагониста все большее количество рецепторов подвергается необратимому блокированию. Это приводит к тому, что остается очень мало свободных рецепторов, с которыми может работать агонист, что вызывает перманентное снижение его максимального эффекта. Независимо от дозы агонист не может разорвать связь между антагонистом и рецептором. Сродство агониста к рецепторам, оставшимся незанятыми, не изменяется. Данная ситуация показана на рисунке 8 — снижение кривой указывает на уменьшение силы эффекта, тогда как KD остается постоянной.

Частичные (парциальные) агонисты

Как уже говорилось, при обратимом связывании частичных агонистов с рецептором эффект, вызванный ими, не достигает максимально возможного. Различные препараты могут активировать один и тот же рецептор, но с разной эффективностью. Рисунок 9 демонстрирует кривые, характерные для агониста и частичного агониста. Частичный агонист никогда не сможет вызвать максимальный ответ, таким образом, конечная часть кривой будет всегда лежать ниже, чем соответствующая

Рисунок 8. Логарифмические кривые доза–эффект при необратимом конкурентном антагонизме

Фармакология вегетативной нервной системы

Оливер Прэтт, Карл Гвиннатт*

* E-mail: carl.gwinnutt@srht.nhs.uk

4

Фармакология

ВВЕДЕНИЕ

В представленной ранее статье, описывающей анатомию и физиологию автономной нервной системы, мы показали следующее:

•Рефлексы вегетативной нервной системы (ВНС) являются инструментом, контролирующим большинство систем организма.

•Афферентная часть рефлекторной дуги может исходить из ВНС или центральной нервной системы (ЦНС). Эфферентная часть дуги имеет симпатическую и парасимпатическую части, имеющие функциональные и структурные различия.

•Наблюдаемый физиологический эффект будет зависеть от вида высвобождаемого нейротрансмиттера и типа взаимодействующего с ним рецептора.

•В условиях покоя между симпатической и парасимпатической активностью существует определенное равновесие. Лекарства, которые стимулируют или ингибируют активность одного из отделов ВНС, изменяют этот баланс.

ТЕРМИНОЛОГИЯ

Для описания влияния лекарственных препаратов на автономную нервную систему используется определенная терминология.

Симпатомиметики — вещества, оказывающие действие, схожее с эффектами постганглионарных волокон симпатической нервной системы. По действию они напоминают адреналин, в связи с чем эти препараты также называют адренергическими препаратами или симпатическими агонистами.

Симпатолитики — вещества, подавля­ ющие эффекты постганглионарных волокон симпатической нервной системы. Они также носят название «антиадренергические препараты» или «симпатические антагонисты». Обе группы имеют дальнейшее деление в зависимости от воздействия на α- или β-рецепторы.

Парасимпатомиметики — агонисты постсинаптических мускариновых рецепторов. Их эффекты напоминают таковые ацетилхолина, в связи с чем эти вещества также упоминаются как холинергические препараты.

Парасимпатолитики — вещества, подавляющие влияние парасимпатической нервной системы на мускариновые рецепторы посредством блокады эффектов ацетилхолина. Они также носят название «антихолинергические препараты» или «ваголитики».

Автономные эффекты лекарственных веществ могут быть преднамеренными, к примеру, симпатомиметический эффект добутамина, или же побочными, или вторичными, например, парасимпатомиметический эффект вследствие повторного введения сукцинилхолина.

Мы рассмотрим основные группы лекарственных веществ, влияющих на ВНС, а также «специальные случаи», затрагивающие препараты, часто используемые в анестезиологии.

ФАРМАКОЛОГИЯ СИМПАТИЧЕСКОЙ НЕРВНОЙ

СИСТЕМЫ

При обсуждении физиологических аспектов (с. 48) мы убедились, что большинство эффектов симпатической нервной системы опосредованы катехоламинами (главным образом норадреналином), воздействующими на α- и β-адренорецепторы. Все адренорецепторы схожи по структуре и принадлежат к семейству G-протеин-связанных рецепторов.

•α1-рецепторы активируют фосфолипазу С и реализуют свои эффекты за счет высвобождения внутриклеточного кальция.

•α2-рецепторы ингибируют аденилатциклазу, подавляя образование цАМФ.

•β1- и β2-рецепторы стимулируют аденилатциклазу, повышая образование цАМФ.

Ключевые эффекты данных рецепторов суммированы в таблице 1. В анестезиологической практике часто встречаются препараты, действующие как агонисты или антагонисты одновременно на оба типа адренорецепторов. Наиболее важные из них описаны ниже.

СИМПАТОМИМЕТИКИ

Эти препараты могут быть объединены в несколько групп по нескольким признакам, однако наиболее простой, вероятно, является

Содержание

Активность симпатической и парасимпатической нервных систем находится в состоянии равновесия. Ряд заболеваний и хирургические вмешательства могут нарушать этот баланс, приводя к нарушению работы органов и систем организма. Тогда как лекарственные препараты могут способствовать нарушению вегетативной регуляции, они же могут нормализовать ее. Вещества, воздействующие на вегетативную нервную систему, могут быть агонистами или антагонистами в отношении одного или нескольких рецепторов, что определяет их клинические эффекты. Некоторые препараты несколько различаются по механизму своего действия (например, ингибиторы холинэстеразы или фосфодиэстеразы), но все же оказывают значительное воздействие на состояние автономной нервной системы.

Oliver Pratt

Specialist Registrar,

Department of

Anaesthesia

Hope Hospital

Salford M6 8HD, UK

Carl Gwinnutt

Consultant,

Department of

Anaesthesia

Hope Hospital

Salford M6 8HD, UK

Рисунок 1. Влияние основных групп препаратов, активных в отношении вегетативной нервной системы, на «вегетативный баланс»

классификация их по воздействию на адренорецепторы. Симпатомиметики оказывают либо прямое действие, стимулируя α- и/или β-рецепторы, или опосредованное (непрямое) — стимулируя высвобождение норадреналина­ на пресинаптическом уровне. Еще один класс препаратов — ингибиторы фосфодиэстеразы — реализуют свое действие на постсинаптическом уровне.

Агонисты α1-рецепторов

Эфедрин

•Этот симпатомиметик оказывает опосредованное (непрямое) действие на пресинаптические нервные окончания, высвобождая норадреналин, что влечет за собой вазоконстрикцию, опосредованную α-рецепторами.

•Эфедрин также обладает прямым β-агонистическим воздействием, за счет чего он повышает частоту сердечных сокращений, сердечный выброс и артериальное давление.

•Эффекты эфедрина длятся 10–15 минут. При повторном введении наблюдается постепенное угасание эффектов (тахифилаксия).

•Эфедрин часто используется для купирования гипотензии, возникающей при спинальной анестезии.

Фенилэфрин (мезатон)

•Оказывает прямое α1-агонистическое воздействие, вызывая вазоконстрикцию, повышая артериальное давление, а также коронарное и церебральное перфузионные давления.

•Частота сердечных сокращений обычно снижается (рефлекторная брадикардия). Церебральный и коронарный кровоток изменяются минимально.

•Применяется для устранения гипотензии, возникающей при спинальной или эпидуральной анестезии, а также локально — для создания вазоконстрикции перед офтальмологическими и ЛОР-операциями.

•Имеются сообщения, что при локальном использовании мезатона в высоких дозах могут развиваться

Таблица 1. Ключевые эффекты симпатических рецепторов

опасные побочные эффекты со стороны сердечнососудистой системы, включая остановку сердца.

Метараминол

•Является преимущественным непосредственным α-агонистом, вызывает периферическую вазоконстрикцию. Также обладает непрямым симпатомиметическим действием, обусловленным высвобождением норадреналина и адреналина.

•При использовании для устранения гипотензии нередко наблюдается брадикардия, обусловленная барорефлекторной реакцией.

Амфетамин

•Вызывает стимуляцию ЦНС за счет высвобождения нейротрансмиттеров и подавления их обратного захвата. Также оказывает непрямое симпатомиметическое действие на периферическом уровне, что объясняет резкие подъемы артериального давления.

•В настоящий момент практически не используется, однако производные амфетаминов используются как нелегальные психостимуляторы (экстази).

Агонисты α2-рецепторов

Альфа2-рецепторы располагаются на пресинаптических мембранах адренергических синапсов и широко распространены во всем организме, включая ЦНС. Они могут быть разделены на три подтипа: α2А (седация, анальгезия и симпатолизис), α2В (вазоконстрикция) и α2С (эффекты в ЦНС). Формально являясь агонистами, эти препараты обладают в большей степени симпатолитической активностью. В данный раздел они включены на основе своей стимулирующей активности в отношении адренорецепторов.

Клофелин (клонидин)

•Мощный α2-агонист, взаимодействующий с рецепторами в спинном мозге. При введении per os или внутривенно клофелин вызывает дозозависимую седацию, снижает индукционную дозу анестетиков, минимальную альвеолярную концентрацию летучих анестетиков и обеспечивает определенный уровень анальгезии. Повышает гемодинамическую стабильность во время анестезии и может снижать риск летального исхода, связанного с кардиальной патологией, у пациентов высокого риска.

•Подавляет озноб и потребление кислорода во время пробуждения.

•При эпидуральном введении клофелин повышает качество и продолжительность блока и обеспечивает определенную степень послеоперационной анальгезии. Данный путь введения препарата заслужил особую популярность при выполнении каудального эпидурального блока в педиатрической практике. При совместном использовании с местными

анестетиками во время спинальной анестезии клофелин увеличивает продолжительность и улучшается качество блока, однако может усиливать гипотензивный эффект. По сравнению с интратекально вводимыми опиоидами, при использовании клофелина меньше потребность в установке мочевого катетера.

•В интенсивной терапии клофелин использовался для седации, анальгезии при проведении инвазивных процедур, а также для уменьшения симптомов отмены после продленной седации.

Дексмедетомидин

•Обладает большей селективностью в отношении

α2-рецепторов, чем клофелин. Многие эффекты препарата схожи с таковыми, характерными для клофелина, однако в настоящий момент опыт его клинического использования невысок.

Агонисты β-рецепторов

Основные препараты этой группы — естественные катехоламины адреналин и норадреналин.

Адреналин (эпинефрин)

•В малых дозах воздействует преимущественно на

β1- и β2-рецепторы, в высоких — на α-рецепторы. Незаменим как «спасительный инотроп» в критических ситуациях.

Норадреналин (норэпинефрин)

•В очень малых дозах воздействует на α- и β-рецеп­ торы, однако с увеличением дозы быстро начинают преобладать α-эффекты. Показан при вазодилатации (септический шок).

Добутамин

•Мощный β1-агонист. Часто отмечается некоторая β2-опосредованная вазодилатация, однако она компенсируется за счет активации α-рецепторов.

Используется при состояниях, сопровождающихся низким сердечным выбросом.

Допамин

•В малых дозах обладает агонистической активно-

стью в отношении β1- и допаминовых рецепторов. По мере нарастания дозы возрастает α-рецепторная активность.

Допексамин

•Мощный β2-агонист с некоторой агонистической активностью в отношении допаминовых рецепторов. Препарат вызывает положительный инотропный эффект и периферическую/спланхническую вазодилатацию.

Изопреналин

•Первый синтетический агонист обоих β-рецепторов,

стимулирующий и β1- и β2-подвиды. В связи с короткой продолжительностью действия обычно вводится в виде инфузии. Используется в основном для лечения брадиаритмий и в качестве бронходилататора.

Внастоящий момент вытеснен из числа препаратов

для лечения бронхоспазма β2-селективными симпатомиметиками, так как использование изопреналина сопровождается высоким риском аритмий.

Сальбутамол

•Преимущественный β2-агонист, используемый для лечения астмы (внутривенно или в виде ингаляции). В высоких дозах подавляет перистальтику и вызывает мышечный тремор.

•В качестве альтернативы могут использоваться тербуталин, а также обладающие более продолжительным действием сальметерол и формотерол.