Базовий курс анестезіолога / Базовый курс анестезиолога

Кислотность и объем желудочного содержимого

эти показатели на 50–60% выше, чем у небеременных.

могут быть снижены фармакологическим путем. Всем

Повышение этих показателей происходит параллельно

беременным непосредственно перед индукцией общей

росту объема циркулирующей крови и СВ. Увеличение

анестезии должен назначаться непартикулярный («про-

тока плазмы и клубочковой фильтрации приводит к по-

зрачный») антацид, например 30 мл 0,3 молярного рас-

вышению клиренса креатинина. Концентрация моче-

твора цитрата натрия или бикарбонат. Это особенно

вины и креатинина в плазме крови снижается на 40%.

важно у женщин в родах, принимавших накануне пищу

Повышение клубочковой фильтрации может превысить

и требующих срочного оперативного вмешательства.

абсорбционную способность канальцев, приводя к гли-

Назначение блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов

козурии и потере белка с мочой. Вследствие этого даже

на ночь и утром в день родоразрешения снижает секре-

при нормальной беременности может наблюдаться лег-

цию соляной кислоты (ранитидин 150 мг внутрь). В до-

кая глюкозурия (1–10 г/сутки) и/или протеинурия (до

полнение к этому можно использовать метоклопрамид

300 мг/сутки). Также наблюдается усиление фильтрации

(церукал) 10 мг в/в за 15–30 минут до индукции для уси-

натрия, но его канальцевая реабсорбция повышается за

ления эвакуации содержимого желудка и повышения

счет возросшей секреции альдостерона, реализующего

тонуса нижнего пищеводного сфинктера.

свой эффект через ренин-ангиотензиновый механизм.

МЕТАБОЛИЗМ

Происходит снижение осмолярности плазмы (показа-

тель осмотической активности вещества в растворен-

Чтобы обеспечить потребности плода, плаценты,

ном виде и выражается в числе осмолей на килограмм

матки, а также базальный уровень метаболизма и воз-

растворителя). С практической точки зрения это указы-

росшее потребление кислорода организмом матери, про-

вает на то, что плазменная концентрация электролитов,

исходит активизация всех метаболических процессов.

глюкозы и мочевины падает, если вода задерживается в

Обмен белков усиливается для обеспечения пластиче-

большей степени, чем растворенные вещества. За весь

ским материалом растущий плод и мать. Активизируется

период беременности в организме женщины накапли-

обмен жиров, доказательством чего служит повыше-

вается около 7,5 литра воды и 900 ммоль натрия.

ние концентрации всех липидных фракций. Наиболее

К 12-й неделе беременности прогестерон вызывает

значимым образом изменяется метаболизм углеводов.

дилатацию и атонию почечных лоханок и мочеточников.

Эффекты таких гормонов, как человеческий плацентар-

С увеличением срока гестации матка может сдавливать

ный лактоген, прогестерон, пролактин и кортизол вме-

мочеточники на уровне верхнего края входа в таз, что

сте со сниженной активностью печеночных ферментов

вызывает их расширение за счет создания препятствия

глюкокиназы и фосфофруктокиназы, ведут к развитию

оттоку мочи. Эти изменения вносят свой вклад в рост ча-

инсулинорезистентного состояния. Организм здоровой

стоты инфекционных заболеваний мочевыделительной

женщины компенсирует эти изменения за счет увели-

системы во время беременности. Эффект постуральной

чения образования инсулина, но в случае гестационно-

компрессии ветвей аорты, обеспечивающих почечный

го диабета эта реакция оказывается несостоятельной.

кровоток, был рассмотрен выше.

Начиная с 15-й недели гестации концентрация глюко-

зы в крови беременных после ночного голодания значи-

РЕАКЦИЯ  НА  ПРЕПАРАТЫ

тельно ниже, чем у небеременных женщин. Этот эффект

Реакции на анестетики и вспомогательные препара-

объясняется изменением гормонального баланса, уве-

ты во время беременности и в раннем послеродовом пе-

личением объема циркулирующей крови, повышением

риоде изменяются. Основная особенность заключается

плацентарного переноса глюкозы и потерями глюкозы с

в снижении потребности в препарате, что проявляется

мочой в связи с понижением почечного порога.

как при регионарной, так и при общей анестезии.

Гипогликемия

Регионарная анестезия

Оптимальная концентрация глюкозы для беремен-

С конца первого триместра беременности и до ран-

ных составляет 4,4–5,5 ммоль/л (80–100 мг/дл). У здо-

него послеродового периода для обеспечения адекват-

ровых небеременных женщин признаки гипоглике-

ной спинальной или эпидуральной анестезии требуют-

мии обычно проявляются при концентрации ниже 2,2

ся меньшие дозы местных анестетиков. В частности, на

ммоль/л (40 мг/дл), тогда как у беременных гипогликемия

последних месяцах беременности требуется приблизи-

манифестирует при значениях ниже 3,3 ммоль/л (60 мг/

тельно 2/3 от обычной дозы. Это происходит вследствие

дл). Гипогликемия стимулирует высвобождение глюка-

изменений в спинномозговой жидкости, гормональных

гона, кортизола и, что важно, катехоламинов. При про-

влияний и увеличения объема вен эпидурального про-

ведении анестезии компенсаторные механизмы, такие

странства.

как выброс адреналина, заблокированы. Вегетативные

Общая анестезия

реакции, такие как гипотензия и тахикардия, могут ма-

скировать гипогликемию в условиях высокого спиналь-

Индукция и углубление ингаляционной анесте-

ного блока или глубокой общей анестезии.

зии у беременных происходит значительно быстрее.

Беременность увеличивает потребление анестетика за

ФУНКЦИЯ ПОЧЕК

счет двух факторов. Увеличение вентиляции в покое ве-

С первого триместра беременности наблюдается

дет к переносу большего количества анестетика в аль-

прогрессивное нарастание почечного тока плазмы и

веолы за единицу времени, в то время как снижение

скорости клубочковой фильтрации. К моменту родов

функциональной остаточной емкости легких приводит

90

World Federation of Societies of Anaesthesiologists | WFSA

к быстрому замещению легочного газа вдыхаемым

на протяжении первых семи дней послеродового пе-

агентом. В дополнение к этому наблюдается снижение

риода может наблюдаться более выраженное снижение

потребности в галогенизированных анестетиках, что

активности (на 33% от исходного уровня). Несмотря на

сопровождается уменьшением их минимальной аль-

снижение активности, уровень фермента, как правило,

веолярной концентрации (МАК). При измерении МАК

остается вполне достаточным для гидролиза клиниче-

у беременных овец она оказалась на 25–40% ниже по

ски используемых доз суксаметония или хлорпрокаи-

сравнению с небеременными животными.

на. Однако после родов в 10% случаев наблюдается риск

Снижение функциональной остаточной емкости

продленного действия суксаметония.

оказывает значимое влияние на течение общей анесте-

Изменение реакции на препараты должно прини-

зии. Как уже было отмечено, снижение у беременной

маться во внимание как во время беременности, так и в

кислородного резерва вкупе с повышенным потребле-

раннем послеродовом периоде.

нием кислорода ведет к необычайно быстрому сниже-

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

нию PaO2 во время апноэ.

Реакция на внутривенные анестетики также изме-

Глубокое понимание анестезиологом физиологиче-

ских особенностей играет большое значение как в слу-

няется. Это проявляется удлинением периода полувы-

чае здоровых беременных, так и женщин с исходной

ведения вследствие нарастания объема распределения

экстрагенитальной патологией. Прогнозирование воз-

(увеличение объема плазмы). В частности, среднее время

можных нарушений является важной частью стан-

полувыведения тиопентала натрия увеличивается у бе-

дартного ведения в антенатальном периоде, а в случае

ременной женщины более чем в два раза по сравнению с

развития серьезных нарушений необходим перевод в

T1/2 препарата у небеременной молодой пациентки.

специализированные центры. Этот принцип был осве-

Сывороточная холинэстераза

щен в руководстве «Спасая жизни матерей» 2003–2005

Во время первого триместра активность сыворо-

(Saving Mother’s Lives) — выходящим раз в три года отче-

точной холинэстеразы снижается на 24–28% и далее до

те по материнской смертности и осложнениям беремен-

окончания беременности значимо не меняется. Однако

ности в Великобритании (www.cemach.org.uk).

Введение в фармакологию и дозирование препаратов

95

Фармакокинетика и анестезия

97

Фармакодинамика и физиология рецепторов

102

Фармакология вегетативной нервной системы

107

Фармакология внутривенных анестетиков

114

Фармакология ингаляционных анестетиков

120

Фармакология миорелаксантов и ингибиторов холинэстеразы

127

Парацетамол: три способа введения

132

Фармакология нестероидных противовоспалительных препаратов

137

Фармакология опиоидов

141

Фармакология местных анестетиков

149

Базовый курс анестезиолога | Basic Sciences

93

Базовый курс анестезиолога | Basic Sciences

95

Количество растворенного вещества в растворе

Таблица 1. Международные названия препаратов

описывается при помощи показателя концентрации.

Название, принятое

Международное

Количество растворенного вещества также может быть

в Великобритании

название (rINN)

описано его массой (граммы или миллиграммы в литре)

•

Адреналин

•

Эпинефрин

или количественной оценкой (моль/л или ммоль/л).

•

Норадреналин

•

Норэпинефрин

Если известна химическая формула вещества (на-

•

Фрусемид

•

Фуросемид

•

Лигнокаин

•

Лидокаин

пример, соль — NaCl), предпочтительно использо-

•

Тиопентон

•

Тиопентал

вать такие единицы концентрации, как моль×л–1 или

•

Фенобарбитон

•

Фенобарбитал

ммоль×л–1. Если у растворенного вещества нет опреде-

Для приготовления данного раствора необходимо

ленного химического состава (например, протеин), ис-

добавить 0,1 мл 0,1% раствора адреналина к 20 мл лидо-

пользуют мг×л–1 или г×л–1.

каина. Метод приготовления следующий:

В отношении некоторых препаратов, часто исполь-

• Возьмите 1 мл стандартного раствора адреналина

зуемых в анестезиологической практике, таких как

1 : 1000 (0,1%) и разведите до 10 мл физиологическим

местные анестетики или тиопентал, их концентрацию

раствором.

принято выражать в процентах, например 2% раствор

• К 1 мл полученного раствора адреналина (1 : 10 000)

лидокаина, 2,5% раствор тиопентала натрия.

добавьте 19 мл 2% раствора лидокаина.

Когда используются препараты, приготовленные та-

• Общий объем раствора теперь составляет 20 мл, при

ким способом, необходимо рассчитать количество мг в

этом начальный раствор адреналина разведен в 200

одном миллилитре раствора. Простейший путь сделать

раз, таким образом, нами получен раствор адрена-

это — умножить процент раствора на 10:

лина 1 : 200 000.

• 2% лидокаин × 10 = 20 мг/мл;

ПРОЧИЕ ЕДИНИЦЫ — МИЛЛИЭКВИВАЛЕНТ (МЭКВ)

• 0,5% бупивакаин × 10 = 5 мг/мл;

Термин «миллиэквивалент» иногда используется в

• 2,5% тиопентал × 10 = 25 мг/мл.

учебниках, хотя правильнее употреблять «миллимоль».

Математически этот способ преобразования выгля-

Если вещества растворены в жидкости, они могут нести

дит следующим образом: 2,5% раствор тиопентала озна-

заряд. Например, если соль (NaCl) растворяется в воде,

чает, что в 100 мл (т. е. 100 г растворителя) содержится

молекула разделяется на два иона: Na+ и Cl–. Ионы Na+

2,5 г тиопентала. 2,5 г в 100 мл = 2500 мг в 100 мл = 25 мг

имеют положительный заряд, а хлора — отрицательный.

в 1 мл (25 мг/мл).

Термин «миллиэквивалент» описывает количество ио-

Некоторые растворы, такие как адреналин, могут

нов, присутствующих в растворе. В данном случае ко-

выражаться в относительных долях вещества в раство-

личество миллиэквивалентов совпадает с количеством

ре, например, раствор 1 : 1000, 1 : 10 000 или 1 : 100 000.

миллимолей Na и Cl в растворе.

Такая запись означает, что ампула адреналина содержит

Пример:

одну часть адреналина на 1000, 10 000 или 100 000 частей

Концентрация натрия в плазме 140 мЭкв×л–1, или 140

раствора.

ммоль×л–1.

Для того, чтобы определить количество миллиграмм

Однако в растворе магния хлорида (MgCl2) ион маг-

адреналина в таком растворе, необходимо выполнить

ния имеет два положительных заряда (Mg2+), таким об-

следующие расчеты:

разом, количество мЭкв магния в литре раствора будет

• Раствор адреналина 1 : 1000 =

в два раза больше, чем количество ионов магния в этом

= 1 г адреналина в 1000 мл раствора

же растворе. В данном случае количество мэкв и ммоль

= 1000 мг адреналина на 1000 мл раствора

не совпадает.

= 1 мг в 1 мл.

ИЗМЕНЕНИЯ НАЗВАНИЙ ПРЕПАРАТОВ

• Раствор адреналина 1 : 10 000 =

Согласно новым инструкциям EEC (European

= 1 г адреналина в 10 000 мл раствора

Economic Community), необходимо использовать реко-

= 1000 мг адреналина на 10 000 мл раствора

мендованные международные названия препаратов

= 1 мг в 10 мл или 0,1 мг (100 мкг) в 1 мл.

(rINN — recommended International Nonproprietary Name).

В случае с препаратами, изменение названия которых

ПРИГОТОВЛЕНИЕ РАСТВОРОВ МЕСТНЫХ АНЕСТЕТИКОВ

может, как полагают, в определенных обстоятельствах

С АДРЕНАЛИНОМ

представлять серьезный риск для пациента, в течение

ном зачастую недоступны, в связи с чем возникает не-

звания — рекомендуемое международное название и

обходимость приготовить данные растворы перед при-

британское название. В остальных случаях на препа-

менением. Раствор 1 : 200 000 означает, что на одну часть

ратах будут указаны новые названия. Новые названия

адреналина приходится 200 000 частей раствора (напри-

некоторых препаратов, используемых в анестезиологии,

мер, лидокаина).

представлены в таблице 1.

96

World Federation of Societies of Anaesthesiologists | WFSA

Базовый курс анестезиолога | Basic Sciences

97

Фармакологические компартменты

Распределение препаратов в организме не является

равномерным. Скорость, с которой определенная ткань

насыщается препаратом, в значительной мере зависит

от локального кровотока. Для удобства оценки сходные

типы тканей нередко группируются в различные «ком-

партменты» («секторы») по признаку активности их

кровоснабжения.

Способность каждого компартмента накапливать

препарат определяется его размерами и сродством (аф-

финитетом) компартмента к препарату. Важно отметить,

что фармакокинетические компартменты представляют

собой математические модели и не могут быть отождест-

влены со строго определенными тканями и органами.

Концепция компартментов позволяет прогнозировать

Рисунок 1. Ионизация препарата и pH среды

фармакокинетическое поведение препарата. При мате-

Стрелкой показано значение pH, при котором лидокаин (слабое основание)

матическом моделировании жирорастворимые препа-

и тиопентал (слабая кислота) находятся в растворе. При физиологическом

раты, которые распределяются более широко, склонны

значении pH большинство молекул препарата ионизируются и приобретают

способность проникать через мембраны

занимать несколько компартментов. Напротив, поведе-

ние высоко ионизированных препаратов, остающихся

Существует два способа описания экспоненциаль-

во внеклеточном пространстве, вероятно, лучше всего

ной функции (рисунок 2). Если установлен определен-

описывается моделью, включающей один компартмент.

ный период времени, то снижение может определяться

Пример трехкомпонентной модели показан на рисунке

долей, на которую концентрация вещества снижается.

3, в котором три компартмента соответствуют тканям с

Этот показатель носит название «константа скорости

богатым, промежуточным и бедным кровоснабжением,

элиминации» (k) и выражается в виде величины, обрат-

при этом центральный компартмент соответствует кро-

ной времени (время–1). Другой способ — установить за-

ви, которая переносит препарат в процессе поступления

данное процентное (долевое) снижение концентрации

или элиминации.

и рассчитать время, необходимое для достижения дан-

Вследствие того, что транспорт между компартмен-

ного уровня. Если в качестве заданной границы уста-

тами зависит от разницы концентраций в них, процесс

новлено снижение концентрации на 50% , необходимое

является экспоненциальным и скорость транспорта в

для ее достижения время, носит название «период по-

более «медленные» ткани снижается по мере того, как

лувыведения» (t½). Эта константа не будет зависеть от

они накапливают препарат.

начальной концентрации препарата. Еще один времен-

Объем распределения

ной показатель, который может быть использован для

После того, как препарат полностью распределил-

описания кривой убывания концентрации, это времен-

ся в организме и система пришла в состояние равнове-

ная константа (τ, тау). Она представляет собой период

сия, объем, в пределах которого содержится препарат,

времени, который был бы необходим для завершения

называется объемом распределения в стабильном со-

элиминации препарата, если бы процесс с самого на-

стоянии (VdSS). Это теоретический показатель, выража­

чала продолжался с неизменной скоростью. В реальных

ющий объем крови, который был бы необходим, чтобы

условиях значение временной константы будет соответ-

ствовать периоду времени, необходимому для снижения

концентрации препарата до 37% от начальной.

Рисунок 2. Экспоненциальное снижение концентрации

Рисунок 3. Иллюстрация трехкомпонентной модели рас-

пределения жирорастворимого препарата

С0 — начальная концентрация, t½ – период полувыведения, τ — временная

Размер трубок соответствует интенсивности кровотока, а размер цистерн —

константа

способности компартмента накапливать препарат

98

World Federation of Societies of Anaesthesiologists | WFSA

вместить весь препарат, содержащийся в организме в

если препарат назначить таким способом, который ис-

равновесной концентрации (измеряется в л/кг, л×кг–1).

ключает поступление препарата в систему портальной

Для жирорастворимых препаратов (например, фен-

циркуляции, например, сублингвально или, в некото-

танил), литр жира содержит во много раз большее ко-

рых случаях, ректально. Относительное количество, в

личество препарата, чем литр крови, в связи с чем VdSS

котором препарат поступает в системный кровоток при

фентанила (4 л/кг) намного больше, чем общий объем

данном пути введения, называется биодоступностью

тела. И наоборот, высокоионизированный препарат гли-

(рисунок 4).

копирролат, который с трудом проходит через липид-

Поступление препарата в системный кровоток после

ные мембраны, имеет объем распределения 0,16 л/кг.

внутримышечного или подкожного введения зависит в

Клиренс

основном от локального кровотока в месте инъекции,

нежели от состояния ионизации или жирорастворимо-

Хотя препарат может иметь большой объем распре-

сти препарата. Трансдермальный путь может быть ис-

деления в организме, его выведение обычно происходит

пользован для препаратов с высокой растворимостью в

только через кровь. Концепция клиренса («очищения»)

липидах (нитроглицерин, фентанил), медленная абсорб-

описывает выведение препарата, а термин «клиренс»

ция которых через кожу в конечном итоге обеспечивает

(Cl) обозначает объем крови, из которого препарат был

стабильную концентрацию в крови.

полностью выведен за единицу времени. Например, если

Механизм поступления в системную циркуляцию

концентрация препарата в крови снижается за один час

на 20%, это эквивалентно полному удалению препарата

ингаляционных препаратов фундаментально отлича-

из 20% объема крови (примерно 1000 мл). Таким обра-

ется. Ингаляционные анестетики проникают в кровь

зом, клиренс будет составлять 1000 мл/час, или 16,7 мл/

через альвеолярную мембрану по градиенту парциаль-

мин. Зачастую клиренс индексируется на массу тела.

ного давления. Это приводит к экспоненциальному вы-

Высокое значение константы скорости элиминации

мыванию препарата из альвеолярного воздуха до тех

пор, пока не будет достигнуто устойчивое состояние

(k) указывает на короткий период полувыведения (t½)

равновесия (т. е. парциальное давление препарата в кро-

препарата; что возможно при высоком клиренсе (Cl) и/

ви сравняется с таковым во вдыхаемом и выдыхаемом

или небольшом объеме распределения (VdSS).

газе). По достижении такого равновесного состояния

ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ  ПУТИ

дальнейшее поступление препарата прекращается.

Для обеспечения клинической эффективности ин-

В целом процесс нахождения препарата в организме

может быть разделен на три фазы: поступление, распре-

галяционный анестетик должен поступать в количестве

деление и элиминация.

и со скоростью, обеспечивающими создание адекватно-

го парциального давления в тканях. Наиболее быстро

Поступление (захват)

эта задача может быть выполнена при соблюдении сле-

В зависимости от пути введения препарата возмож-

дующих условий:

ны различия в скорости его поступления в организм

• Высокая фракционная концентрация ингаляцион-

и количестве поступающего в кровь действующего ве-

ного препарата.

щества. Внутривенный путь назначения обеспечивает

• Большой объем минутной вентиляции.

немедленное поступление всей дозы препарата в плаз-

• Низкий разделительный коэффициент на границе

му. Вместе с тем при внутривенном введении до посту-

пления в системный кровоток препарат должен пройти

«кровь–газ».

Более быстрое начало действия, обусловленное низ-

через легкие, где некоторые вещества (например, фен-

ким коэффициентом кровь–газ, отражает ситуацию, при

танил) будут захватываться, что ведет к значительному

которой для создания целевого парциального давления

снижению их активной концентрации.

При энтеральном введении (per os или ректаль-

но) препарат должен пройти через стенку кишечника.

Скорость абсорбции будет зависеть от площади поверх-

ности, pH, и, для некоторых препаратов, активности

систем переноса. В целом неионизированные вещества

(этанол) хорошо абсорбируются из кишечника, абсорб-

ция слабых кислот (аспирин) облегчается при низком

pH, а слабых оснований (например, морфин) — при вы-

соком pH. Для препаратов, которые остаются в полно-

стью ионизированном состоянии в просвете ЖКТ (гли-

копирролат), пассивная абсорбция ничтожно мала.

Даже после абсорбции из желудочно-кишечного

тракта препарат может не достигнуть системного кро-

вообращения. Препарат может подвергаться метаболиз-

Рисунок 4. Биодоступность препарата при пероральном по-

му в слизистой кишечника (допамин) или в печени при

ступлении

первом прохождении через систему воротной вены (про-

Одинаковые дозы назначены внутривенно и перорально. Значение биодо-

пранолол). Данная проблема может быть преодолена,

ступности соответствует площади под кривой концентрации

Базовый курс анестезиолога | Basic Sciences

99