Механізм дії та фармакодинаміка опіатів

У 70-х роках минулого сторіччя неврологами було відкрито нейронний механізм дії опіатів. Подальші дослідження призвели до відкриття цілого класу хімічних речовин - ендорфінів, які продукуються головним мозком і функціонують як нейромедіатори. За сучасними уявленнями, дія опіатів відбувається через стимуляцію ендорфінної системи головного мозку.

Коротко розглянемо історію розвитку уявлень про патогенез дії опіатів. У шестидесяті роки ХХ сторіччя було з’ясовано, що найменша зміна в молекулі морфіну призводить до утворення хімічної речовини, яка не тільки не володіє відомими ефектами опіатів (тамування болю, ейфорія), але навпаки, блокує їх. Ця речовина отримала назву налоксон, і кваліфікується як антагоніст опіатів.

Оскільки за хімічною структурою налоксон дуже близький до морфіну, дослідники припустили, що два цих лікарських препарати можуть впливати на який-небудь спільний рецептор головного мозку, причому дія морфіну на цей рецептор блокується налоксоном. На початку 70-х років американськими вченими К. Пертом і С. Снідером були відкриті "опіатні рецептори", що в свою чергу означало наявність в організмі людини ендогенних опіатів, які були виділені у 1975 році. Хоча у головному мозкові існують декілька морфіноподібних субстанцій (бета-ендорфіни, енкефаліни, дінорфін та ін.), увесь комплекс цих пептидів сукупно називається ендорфінами (скорочення від ендогенних морфінів).

Згідно сучасних уявлень, вони є часткою природної системи полегшення болю. Певні види болю і стресу викликають виділення ендорфінів, які справляють знеболюючий ефект. Існує думка, що виділенню ендорфінів також сприяють фізичні навантаження і це може призводити до своєрідної залежності від фізичних вправ ("аддикція культуристів"). Тобто, при певних умовах людина може потрапляти в залежність від хімічних субстанцій власного головного мозку.

Вплив екзогенних опіатів значно сильніший за ендогенний і це призводить до зменшення кількості ендорфінів, які продукуються головним мозком людини за принципом зворотного зв’язку. Оскільки ж опіати виконують ейфоризуючу роль в організмі ("фізіологічне нагородження"), хронічне вживання препаратів опію призводить до втрати здатності отримувати позитивні відчуття за рахунок лише власних хімічних субстанцій.

Біохімічні особливості фізіологічної дії на організм

В організмі людини існують три особливих підтипи опіатних рецепторів: мю, каппа і дельта. Мю-рецепторипереважно зв’язують морфін і знаходяться у ділянках головного мозку, які відповідають за аналгезію - періакведуктальній сірій речовині, ростровентральному мозку, медіальному таламусі та задньому розі спинного мозку. Ці рецептори приймають участь у процесах виникнення стану ейфорії, міозу і пригніченні дихання.

Для капа-рецепторівпрототипною речовиною є кетоціклазоцин та інші бензоморфанові препарати, дані рецептори знаходяться в задньому розі, глибоких кортикальних прошарках та інших ділянках мозку. Їх активація призводить до спінальної аналгезії, міозу і загального седативного впливу на організм.

Дельта-рецепторимають високу спорідненість до енкефалінів, наприклад, дельторфінів і локалізовані в лімбічній системі та задньому розі спинного мозку. Разом з капа-рецепторами вони приймають участь у процесах аналгезії на рівні спинного мозку, а також задіяні у розвиткові міозу і гіпотензії.

У опіатних рецепторах знаходиться G-протеїн, який зв’язується з позаклітинним опіатом і забезпечує його активність шляхом інгібіції аденілатцеклази і активації калієвих каналів.

Опіати всмоктуються при підшкірному, внутрішньом’язовому, внутрішньовенному та пероральному застосуванні, але в останньому випадку їх вміст у плазмі крові невисокий через інтенсивний метаболізм у печінці. В плазмі крові вони зв’язуються з білками, але швидко залишають її, накопичуючись у легенях, печінці, селезінці і нирках. Резервуаром для них також можуть слугувати скелетні м’язи. Гідрофобні властивості героїну дозволяють останньому набагато ефективніше за морфін проходити гематоенцефалічний бар’єр, що значно посилює його вплив на ЦНС. Опіоїди метаболізуються в печінці до полярних сполук, які потім екскретуються. Речовини, які мають в своєму складі вільні гідроксильні групи, наприклад, морфін, пов’язуються з глюкуроновою кислотою. Ефіри, такі як героїн, підпадають під дію естераз і потім кон’югують.

Основними фізіологічними ефектами впливу опіатів на організм, як було вказано вище, є аналгезуюча та ейфорична дія.

Ейфоричний ефект включає сонливість, відчуття приємного тепла, розслабленості, легкості у всьому тілі. Американський письменник Вільям Берроуз у книжці "Сповідь невиправного наркомана" наступним чином описував ці почуття: "Морфін спершу б’є по задній частині ніг, потім по задній частині шиї, хвиля розслаблення проходить по всьому тілу, відділяє м’язи від кісток так, що здається, наче ти розтікаєшся, лежиш у теплій солоній калюжі".

Опіати викликають також пригнічення дихання, зниження температури тіла. Найбільш помітна ознака їх вживання - міоз (звуження зіниць). Це настільки типова ознака, що її вважають чи не найнадійнішою для діагностики опіатного сп’яніння. У летальних випадках найпоширенішою причиною смерті виступає порушення дихання. Смерть від передозування зустрічається досить часто серед опійних наркоманів, хоча смертельна доза героїну досить велика. Справа в тому, що більшість жертв передозування, як виявляється при розтині, не просто перевищували дозу, а сполучали опіати з алкоголем або транквілізаторами, які потенціюють їх дію.