Klinfarma / Методич. для врачей / Методич. для врачей / материалы к методичке

Наиболее часто побочные эффекты НПВС развиваются со стороны ЖКТ — гастропатии и желудочно-кишечные расстройства.

• При гастропатии, вызванной НПВС, нередко отсутствуют клинические проявления поражения желудка. Первым проявлением гастропатии может быть желудочно-кишечное кровотечение или перфорация.

• Желудочно-кишечные расстройства проявляются функциональными нарушениями (тошнотой, рвотой, болями в эпигастральной области, метеоризмом, запорами, диареей), эрозивно-язвенными поражениями желудка и кишечника. Действие НПВС на ЖКТ связано с ингибированием ЦОГ 1 в слизистой оболочке. В результате прекращается синтез гастропротективных Пг, что приводит к уменьшению синтеза слизи, повышению кислотности желудочного содержимого и увеличению проницаемости клеточных мембран. Наиболее часто эти нежелательные лекарственные реакции отмечают у пациентов из групп риска: длительно принимающих НПВС, при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки или желудочно-кишечных кровотечениях в анамнезе (риск развития осложнений повышается в 14—17 раз), в возрасте старше 60 лет, у принимающих большие дозы НПВС или одновременно получающих лечение глюкокортикоидами или антикоагулянтами, при наличии тяжёлых сопутствующих заболеваниий (например, хронической сердечной недостаточности, сахарного диабета), при злоупотреблении алкоголем. В ряде исследований показано, что частота эро-зивно-язвенных поражений и желудочно-кишечных кровотечений не зависит от лекарственной формы ацетилсалициловой кислоты (в том числе быстрорастворимых, «забуференных», кишечнораст-воримых таблеток), что, вероятно, связано с тем, что желудочно-кишечные расстройства при применении НПВС связаны не с их местным действием на слизистую оболочку желудка и двенадцатиперстной кишки, а с системным действием. Антиагрегантное действие НПВС также способствует возникновению желудочно-кишечных кровотечений. При применении этих ЛС могут возникнуть и другие проявления геморрагического синдрома. Бронхоспазм при применении НПВС наиболее часто развивается у больных с аспириновым вариантом бронхиальной астмы и связан с блокадой ЦОГ 1 в бронхах (в результате преобладания липооксиге-назного пути метаболизма арахидоновой кислоты увеличивается образование ЛТ, оказывающих бронхоспастическое действие).

Несмотря на то, что селективные ингибиторы ЦОГ 2 отличаются большей безопасностью, они могут вызвать ОПН, торможение заживления язв желудка, обратимое бесплодие.

Опасный побочный эффект производных пиразолона — гемато-токсичность. Актуальность этой проблемы в России обусловлена широким применением метамизола натрия. Более чем в 30 странах применение метамизола натрия резко ограничено или запрещено, что связано с результатами Международного исследования по агранулоцитозу, выявившими, что при применении метамизола натрия риск развития агранулоцитоза возрастает в 16 раз. Агранулоцитоз — прогностически неблагоприятный побочный эффект терапии производными пирозалона, так как у 30—40% пациентов приводит к летальному исходу от вторичных инфекций.

Редкое, но прогностически неблагоприятное (летальность может достигать 50%) осложнение применения ацетилсалициловой кислоты — синдром Рея (остро развивающаяся тяжёлая энцефалопатия в сочетании с жировой дегенерацией печени и почек). Развитие этого синдрома связано с применением ацетилсалициловой кислоты, как правило, при вирусных инфекциях (например, гриппе, ветряной оспе). Обычно синдром Рея развивается у детей (наиболее часто в возрасте 6 лет).

Нарушение функций почек может быть обусловлено как ингиби-рующим влиянием НПВС на синтез сосудорасширяющих Пг, так и их нефротоксическим действием (прямым или иммунным). Факторы риска развития почечных осложнений — сердечная недостаточность, артериальная гипертензия (особенно симптоматические формы, связанные с нарушением функций почек), ХПН, избыточная масса тела. В первые недели приёма НПВС может усугубиться ХПН, что связано с замедлением клубочковой фильтрации. Степень нарушения функций почек варьирует от незначительного повышения уровня креатинина в крови до анурии. Фенилбутазон, метамизол натрия, индометацин, ибупрофен и напроксен могут вызвать интерсти-циальную нефропатию с нефротическим синдромом или без него. В отличие от функциональной почечной недостаточности, органическое поражение почек развивается при длительном приёме НПВС (3-6 мес). После отмены препаратов симптоматика регрессирует с благоприятным исходом. Задержку жидкости и ионов натрия в организме могут вызвать все НПВС, но чаще всего фенилбутазон, индометацин, ацетилсалициловая кислота.

Поражение печени при приёме НПВС может быть обусловлено как иммунными процессами, так и токсическим действием НПВС. Им-муноаллергический гепатит наиболее часто развивается в начале курса лечения НПВС; зависимость между дозой препарата и тяжестью клинического проявления отсутствует. Токсический гепатит возникает при длительном приёме препарата и, как правило, сопровождается желтухой. Поражения печени наиболее часто наблюдают при применении диклофенака.

Поражения кожи и слизистых оболочек составляют 12—15% всех случаев осложнений при применении НПВС. Обычно кожные проявления возникают на 1—3-й неделе лечения, чаще имеют доброкачественное течение и проявляются сыпями (скарлатино- или коре-подобными), фотосенсибилизацией (сыпь появляется только на открытых участках тела) либо крапивницей (обычно одновременно с отёком). Могут возникнуть и более тяжёлые кожные поражения, например полиморфная эритема (при приёме любого НПВС) или пиг-

ментная фиксированная эритема (специфична для производных пи-разолона), токсикодермия, пемфигус и усугубление псориаза (при приёме производных энолиновой кислоты). Ибупрофен может вызвать алопецию. При парентеральном применении НПВС могут возникнуть гематомы, при накожном — индурация либо эритемопо-добные реакции.

Чрезвычайно редко развиваются анафилактический шок и отёк Квинке (0,01—0,05% всех случаев осложнений). Факторы риска аллергических осложнений — атопический фенотип, аллергические реакции на препараты данной группы в анамнезе.

Нарушения функций ЦНС отмечают у 1-6% пациентов, принимающих НПВС (в 10% случаев при приёме индометацина). В основном они проявляются головокружением, головными болями, повышенной утомляемостью и нарушениями сна. Индометацин может вызвать ретинопатию и кератопатию (отложение препарата в сетчатке и роговице). Длительный приём ибупрофена может привести к развитию неврита зрительного нерва.

Нарушения психики при приёме НПВС могут проявляться галлюцинациями, спутанностью сознания. Чаще они возникают при приёме индометацина (у 1,5—4% пациентов), что связано с высокой степенью проникновения препарата в ЦНС. Возможно транзиторное снижение остроты слуха при приёме ацетилсалициловой кислоты, индометацина, ибупрофена и производных пиразолона.

НПВС обладают тератогенным действием, например приём ацетилсалициловой кислоты в I триместре беременности может привести к расщеплению верхнего нёба у плода (8-14 случаев на 1000 наблюдений). Приём НПВС в последние недели беременности вследствие угнетения синтеза ПгР2ц может вызвать слабость родовой деятельности, а также преждевременное закрытие артериального протока у плода и гиперплазию сосудов малого круга кровообращения.

Реже возникают анемия, лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз, нарушения чувствительности, шум в ушах, судороги, выпадение волос, нарушение функций почек и печени.

НПВС противопоказаны при индивидуальной непереносимости, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, лейкопении, тяжёлом поражении почек, в I триместре беременности, при лактации. Ацетилсалициловая кислота противопоказана детям до 12 лет (до 15 лет с гипертермией на фоне вирусных заболеваний).

Лекарственное взаимодействие

При проведении фармакотерапии НПВС необходимо учитывать возможность их взаимодействия с другими ЛС, особенно с непрямыми антикоагулянтами, мочегонными, антигипертензивными и другими противовоспалительными препаратами (см. Приложение, табл. 2). НПВС могут значительно снижать эффективность практически всех антигипертензивных ЛС. У больных хронической сердечной недостаточностью НПВС могут увеличить частоту декомпенсаций вследствие ослабления терапевтического действия ингибиторов АПФ и диуретиков.

Тактика выбора

Эффективность НПВС при воспалительном синдроме оценивают в течение 1-2 нед. Если лечение привело к ожидаемым результатам, его продолжают вплоть до полного исчезновения воспалительных явлений. Чувствительность к НПВС, относящимся даже к одной группе, варьирует в широких пределах. Например, при неэффективности ибупрофена при воспалении и болях в суставах, другое производное пропионовой кислоты — напроксен — может обусловить улучшение. При сопутствующем сахарном диабете (противопоказано назначение глюкокортикоидов) рационально применение ацетилсалициловой кислоты, вызывающей небольшое снижение уровня глюкозы в крови. Производные пиразолона, в частности фенилбутазон, особенно эффективны при анкилозирующем спондилоартрите (болезни Бехтерева), ревматоидном артрите, узловатой эритеме. В более тяжёлых случаях (особенно при ревматических заболеваниях) применяют индометацин, относящийся к наиболее эффективным противовоспалительным препаратам. Однако при приёме индометацина часто возникают побочные эффекты (у 35-50% больных), у 20% обусловливающие необходимость его отмены. Для уменьшения побочных эффектов индометацин назначают на ночь, а днём применяют другие НПВС. Затруднения при выборе НПВС для лечения аутоиммунных заболеваний обусловлены также и тем, что препараты оказывают симптоматическое действие, не влияют на течение ревматоидного артрита и не предотвращают развития деформации суставов.

Многие НПВС оказывают выраженное терапевтическое действие, но одновременно вызывают много нежелательных эффектов, поэтому выбор препарата следует производить с учётом развития прогнозируемых побочных эффектов (табл. 25-5).

Таблица 25-5. Относительный риск возникновения осложнений со сторон ЖКТ при применении НПВС

нпвс Относительный риск*

Ибупрофен 2,1

Диклофенак 2,7

Кетопрофен 3,2

Напроксен 4,3

Теноксикам 4,3

Нимесулид 4,4

Индометацин 5,5

Пироксикам 9,7

Кеторолак 4,7

*3а 1 принят риск развития осложнений со стороны ЖКТ при применении плацебо.

Затруднения при выборе НПВС для лечения аутоиммунных заболеваний обусловлены также и тем, что препараты оказывают симптоматическое действие, не влияют на течение ревматоидного артрита и не предотвращают развития деформации суставов.

Как анальгетики НПВС должны обладать высокой и стабильной биодоступностью, быстрым достижением пика концентрации в крови, коротким Т По убыванию анальгетического действия НПВС располагаются в следующем порядке: кеторолак > диклофенак > индометацин > флурбипрофен > метамизол натрия > пироксикам > напроксен > ибупрофен > фенилбутазон > ацетилсалициловая кислота > кетопрофен.

По жаропонижающей активности НПВС можно расположить в следующем порядке: диклофенак > пироксикам > метамизол натрия > индометацин > напроксен > ибупрофен > фенилбутазон > ацетилсалициловая кислота. Жаропонижающее действие НПВС достаточно хорошо выражено у препаратов как с высокой, так и низкой противовоспалительной активностью. Выбор их зависит от индивидуальной переносимости, возможного взаимодействия с другими ЛС и прогнозируемыми побочными реакциями.

У детей в качестве жаропонижающего средства препарат выбора — парацетамол (не относится к НПВС). При непереносимости или неэффективности парацетамола можно назначить ибупрофен. Следует ещё раз подчеркнуть, что ацетилсалициловую кислоту и метамизол натрия не назначают детям до 12 лет из-за опасности развития синдрома Рея и агранулоцитоза соответственно.

При высоком риске развития кровотечения или перфорации вследствие язв, индуцированных НПВС, следует рассмотреть вопрос о совместном назначении вместе с НПВС ингибиторов протонного насоса или синтетического аналога Пг мизопростола. Антагонисты гистаминовых Н2-рецепторов предупреждают развитие язвы лишь двенадцатиперстной кишки, поэтому не могут быть рекомендованы в профилактических целях. Альтернативой служит также назначение селективных ингибиторов ЦОГ 2.

Оценка эффективности

Критерии эффективности НПВС определяет заболевание, при котором их применяют. Для оценки эффективности НПВС необходимо получение следующих сведений.

1. Оценка больным общей выраженности болей в суставах по четырёхбалльной системе:

0 — отсутствие болей;

1 — слабая боль, прерывистая или постоянная, но не нарушающая сна;

2 — умеренная боль, доставляющая беспокойство, нарушающая сон (больной хотя бы 1 раз за ночь просыпается от боли);

3 — сильная, почти постоянная боль, часто нарушающая сон.

2. Длительность утренней скованности в суставах (в часах с момента пробуждения).

3. Суставной индекс — суммарная выраженность боли, возникающей в ответ на стандартное по силе надавливание на исследуемый сустав в области суставной щели. Болезненность в недоступных для пальпации суставах (тазобедренных, межпозвонковых) определяют по объёму активных и пассивных движений или при сжатии (суставы стопы). Болезненность оценивают по четырёхбалльной системе:

0 — отсутствие болей;

1 — больной отмечает болезненность в месте надавливания;

2 — больной отмечает болезненность в месте надавливания и морщится от боли;

3 — больной старается прекратить воздействие на сустав.

4. Суставной счёт — количество суставов, в которых выявлена болезненность при пальпации.

5. Функциональный индекс — определяют с помощью опросника, содержащего 17 вопросов, выясняющих возможность выполнения ряда элементарных бытовых действий с участием различных групп суставов.

6. Индекс отёчности области сустава — суммарное количественное выражение отёчности суставов, оцениваемой визуально по следующей градации:

0 — отсутствие отёчности области сустава;

1 — нечёткая или слабо выраженная отёчность области сустава;

2 — явная отёчность области сустава;

3 — выраженная отёчность области сустава.

Обычно оценивают отёчность следующих суставов: локтевых, лучезапястных, пястно-фаланговых, проксимальных межфаланговых суставов кистей, коленных и голеностопных. Окружность проксимальных межфаланговых суставов вычисляют суммарно для левой и правой кистей.

7. Силу сжатия кисти оценивают либо с помощью специального прибора, либо по сжатию манжетки тонометра, наполненной воздухом до давления 50 мм рт.ст. (пациент производит каждой рукой по 3 сжатия, при этом учитывают среднее значение).

8. Время, за которое пациент проходит определённое расстояние. Тест следует применять при поражении суставов ног.

9. Тест Кейтеля — функциональный тест, оценивающий объём движений в суставах.

ПАРАЦЕТАМОЛ

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Механизм анальгетического и жаропонижающего действий парацетамола несколько отличается от механизма действия НПВС. Парацетамол предположительно угнетает синтез Пг путём селективной блокады ЦОГ 3 (специфическая для ЦНС изоформа ЦОГ) непосредственно в гипоталамических центрах терморегуляции и боли в ЦНС. Кроме того, парацетамол блокирует проведение болевых

импульсов в ЦНС- В связи с отсутствием периферического действия парацетамол практически не оказывает ульцерогенного и антиагре-гантного действий, не вызывает бронхоспазма, не влияет на сократимость матки. Парацетамол не обладает противовоспалительной активностью.

фармакокинетика

Парацетамол хорошо всасывается в ЖКТ, связывается с белками плазмы крови на 15%. 3% дозы выводится почками в неизменённом виде. 80—90% дозы подвергается конъюгации с глюкуроновой и серной кислотами с образованием нетоксичных и легко выводимых почками метаболитов. 10-17% дозы препарата подвергается окислению с участием CYP2E1 и CYP1A2 с образованием N-ацетилбензохино-нимина (см. рис. 1-8), который затем связывается с глутатионом с образованием неактивного соединения, экскретируемого почками. Терапевтически эффективная концентрация парацетамола в плазме крови достигается при его назначении в дозе 10-15 мг/кг. С грудным молоком выделяется менее 1% дозы.

Показания и режим дозирования

Парацетамол показан для симптоматического лечения болевого синдрома (слабой и умеренной выраженности) различного генеза и повышенной температуры тела. Это препарат выбора для обезболиваю щией и жаропонижающей терапии у детей.

Взрослым и детям старше 12 лет парацетамол назначают по 500 мг (высшая разовая доза 1 г) 4 раза в сутки (высшая суточная доза 4 г). При нарушении функций печени и почек интервал между приёмами препарата следует увеличить. Максимальные суточные дозы парацетамола для детей до 6 мес составляют 350 мг, 6—12 мес — 500 мг, до 3 лет — 750 мг, до 6 лет — 1000 мг, до 9 лет — 1500 мг, до 12 лет — 2000 мг (препарат назначают 4 раза в сутки).

Побочные эффекты и противопоказания

В целом, парацетамол хорошо переносится, в настоящее время его считают одним из самых безопасных анальгетических и жаропонижающих ЛС.

А. Селективные ингибиторы ЦОГ-1

Низкие дозы ацетилсалициловой кислоты

Б. Ингибиторы ЦОГ-1 и ЦОГ-2

Большинство НПВП

В. Селективные ингибиторы ЦОГ-2

Нимесулид, Набуметон, Мелоксикам, Этодолак

Г. Высокоселективные ингибиторы ЦОГ-2

Целекоксиб, Рофекоксиб, Вальдекоксиб, Парекоксиб

Д. Ингибиторы ЦОГ-3

Парацетамол

Виды, тяжесть и локализация поражений ЖКТ, обусловленных применением неспецифических НПВП

Побочные эффекты	Начало развития
Легкие Диспепсия Гастродуоденальные эрозии	В течение первых часов; часто регрессируют несмотря на продолжение терапии
Средней тяжести Язвы ЖКТ Рубцовоязвенная деформация – луковицы 12-перстной кишки, антрального отдела желудка	Редко менее 6 недель от начала лечения. Частота нарастает по мере увеличения продолжительности лечения.
Тяжелые Тяжелые кровотечения ЖКТ (желудок луковица 12-перстной кишки пищевод кишечник) Острые перфорации ЖКТ (12-перстная кишка толстый кишечник желудок) Стеноз привратника	Редко менее 6 недель от начала лечения. Частота увеличивается по мере увеличения продолжительности лечения.

Факторы риска развития НПВП-обусловленных гастродуоденальных перфораций, язв и кровотечений

УСТАНОВЛЕННЫЕ

Возраст старше 60 лет Тяжесть основного заболевания Наличие язв, перфораций, кровотечений в анамнезе Противоязвенная терапия в анамнезе НПВП-гастропатии в анамнезе Высокие дозировки НПВП Одновременный прием Глюкокортикоидов Антикоагулянтов Двух НПВП (в том числе и аспирина)

ВОЗМОЖНЫЕ

Наличие Helicobacter pylori Продолжительность применения НПВП Женский пол Курение Злоуотребление алкоголем