Klinfarma / Методич. для врачей / Методич. для врачей / методичка НПВС-бета

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) относятся к большой фармакологической группе, в которую входит более 70 разных химических соединений. По данным ВОЗ около 20% населения нашей планеты регулярно принимают НПВС. У 70-80% пациентов их высокая эффективность при различных заболеваний не вызывает сомнений. Согласно информации консалтинговых компаний мировой объем продаж этих средств, применяемых только при остеоартрите, составил в 2001 году 1,6 млрд долларов США с прогнозом на 2008 год – 4 млрд долларов.

По данным Государственного фармакологического центра министерства здравоохранения Украины за 1996-2006 гг. по частоте возникновения побочных реакций НПВС занимают 3-е место (5,5%), причем в 2006 году частота побочных реакций на них составила 6,2%. В АР Крым в 2006 году этот показатель составил 13,1% всех случаев. Наибольшее количество сообщений было получено для нимесулида – 2,6%, анальгина и его комбинаций – 2,4%, парацетамола (учитывая его комбинации) и диклофенака-натрия – по2%, ацетилсалициловой кислоты – 1,3%.

Основной механизм действия НПВС заключается в угнетении фермента циклооксигеназы (ЦОГ), ответственной за синтез простагландинов, простациклинов и тромбоксанов, играющих основную роль в развитии воспалительного процесса.

Описано три различных изофермента ЦОГ:

ЦОГ-1 является конститутивным (естественным) ферментом во многих тканях, например она регулирует синтез гомеостатических и цитопротекторных простагландинов в слизистой ЖКТ, эндотелии, тромбоцитах и канальцев почек.

ЦОГ-2 является естественной для костной ткани, половых железах, юкстагломерулярного аппарат почек, но продукция данного фермента увеличивается под влиянием бактериальных токсинов, факторов роста, цитокинов и катализирует синтез провоспалительных простагландинов, ведущих к развитию воспаления.

Недавно описанная ЦОГ-3 является ферментом нервной системы и, по-видимому, участвует в процессах регуляции температуры тела, влияя на синтез простагландинов в гипоталамусе.

Современная классификация НПВС, основана на их селективности воздействия на ЦОГ, как одно из ведущих звеньев процесса воспаления.

А. Селективные ингибиторы ЦОГ-1

Низкие дозы ацетилсалициловой кислоты

Б. Ингибиторы ЦОГ-1 и ЦОГ-2

Большинство НПВП

В. Селективные ингибиторы ЦОГ-2

Нимесулид, Мелоксикам, Этодолак

Г. Высокоселективные ингибиторы ЦОГ-2

Целекоксиб, Рофекоксиб, Вальдекоксиб, Парекоксиб, Люмирококсиб

Д. Ингибиторы ЦОГ-3

Парацетамол

Основные фармакологические эффекты НПВС включают в себя:

• противовоспалительный - обусловленный уменьшением проницаемости сосудистой стенки и снижением ее чувствительности к гистамину, серотонину, брадикинину, которые вызываются простагландинами.

• антипиретический (жаропонижающий) - вследствие снижения чувствительности гипоталамических центров к действию вторичных пирогенных веществ, например интерлейкина-1.

• аналгетический (обезболивающий) - вследствие увеличения порога болевой чувствительности ноцицепторов.

Также НПВС способны оказывать антиагрегантное действие, посредством угнетения синтеза тромбоксана А₂ в тромбоцитах, причем это свойство наиболее выражено у ацетилсалициловой кислоты, вследствие присущему толькой ей свойству угнетать ЦОГ-1 тромбоцитов необратимо (в отличие от других НПВС), что позволяет добиться пролонгирования антиагрегантного эффекта и нашло свое применение в практике кардиологов и невропатологов.

НПВС являются одной из самых назначаемых групп ЛС. Они показаны при воспалении мягких тканей, опорно-двигательного аппарата, после операций и травм, при неспецифических поражениях миокарда, паренхиматозных органов, аднексите, проктите, ревматических заболеваниях (ревматоидный артрит, ювенильные артриты, ревматизм, анкилозирующий спондилит, болезнь Стилла, синдром Рейтера, системная красная волчанка, фибромиалгии), псориатическом артрите, тендовагинитах, меналгиях, периодонтитах и др. НПВС крайне широко используют для симптоматической терапии болевого синдрома различного генеза и лихорадочных состояниях.

Побочные эффекты НПВС, в зависимости от места возникновения можно разделить на

• поражения органов ЖКТ

• бронхоконстрикция

• поражения почек

• поражения печени

• поражения кожи и слизистых

• нарушения функций ЦНС

• Поражения системы крови

Желудочно-кишечные расстройства проявляются функциональными нарушениями (тошнотой, рвотой, болями в эпигастральной области, метеоризмом, запорами, диареей), эрозивно-язвенными поражениями желудка и кишечника.

При гастропатии, вызванной НПВС, нередко отсутствуют клинические проявления поражения желудка. Первым проявлением гастропатии может быть желудочно-кишечное кровотечение или перфорация.

Действие НПВС на ЖКТ связано с ингибированием ЦОГ-1 в слизистой оболочке. В результате прекращается синтез гастропротективных простагландинов, что приводит к уменьшению синтеза слизи, повышению кислотности желудочного содержимого и увеличению проницаемости клеточных мембран. Наиболее часто эти нежелательные лекарственные реакции отмечают у пациентов из групп риска. Установленными факторами риска развития НПВС-обусловленных гастродуоденальных перфораций, язв и кровотечений являются:

• Возраст старше 60 лет

• Тяжесть основного заболевания

• Наличие язв, перфораций, кровотечений в анамнезе

• Противоязвенная терапия в анамнезе

• НПВС-гастропатии в анамнезе

• Высокие дозировки НПВС

• Одновременный прием

• Глюкокортикоидов

• Антикоагулянтов

• Двух НПВС (в том числе и аспирина

Возможными факторами риска являются: Наличие Helicobacter pylori, продолжительность применения НПВС, женский пол, курение, злоуотребление алкоголем

Для профилактики развития гастропатий при приеме НПВС допустимым является прием ингибиторов протонной помпы – омепразола, ланзопразола, рабепразола, но не Н2-блокаторов.

Наиболее частым осложнением со стороны бронхолегочной системы является развитие бронхоспазма, который обусловлен преобладанием синтеза констрикторных лейкотриенов на фоне угнетения синтеза дилатационных простагландинов.

Нарушения функции почек связано как с ингибирующим влиянием НПВС на синтез сосудорасширяющих простагландинов, так и их нефротоксическим действием (прямым или иммунным). Факторы риска развития почечных осложнений представлены в таблице.

Пожилой возраст Артериальная гипертензия Первичные и вторичные гломерулонефриты (особенно протекающие с АГ, нефритическим или нефротическим синдромами) Диабетические нефропатии, развивающиеся при сахарном диабете 1 и 2-го типов Почечная недостаточность различного генеза Нефротический синдром различного генеза Застойная сердечная недостаточность Цирроз печени (особенно при наличии асцита) Дегидратация различного происхождения (прием диуретиков, рвота, диарея) Септицемия Одновременный прием ИАПФ и/или антагонистов рецепторов ангиотензинаІ и/или диуретиков, и/или анальгетиков.

В первые недели приёма НПВС может усугубиться ХПН, что связано с замедлением клубочковой фильтрации. Степень нарушения функций почек варьирует от незначительного повышения уровня креатинина в крови до анурии. В отличие от функциональной почечной недостаточности, органическое поражение почек развивается при длительном приёме НПВС (3-6 мес). После отмены препаратов симптоматика регрессирует с благоприятным исходом. Задержку жидкости и ионов натрия в организме могут вызвать все НПВС, но чаще всего бутадион, индометацин, ацетилсалициловая кислота.

Поражение печени при приёме НПВС может быть обусловлено как иммунными процессами, так и токсическим действием НПВС. Иммуноаллергический гепатит наиболее часто развивается в начале курса лечения НПВС; зависимость между дозой препарата и тяжестью клинического проявления отсутствует. Токсический гепатит возникает при длительном приёме препарата и, как правило, сопровождается желтухой. Поражения печени наиболее часто наблюдают при применении диклофенака. Ряд НПВС способен вызывать транзиторное повышение печеночных ферментов – АлТ и АсТ.

Прием парацетамола является наиболее частой причиной фульминантных лекарственных гепатитов.

Поражения кожи и слизистых оболочек составляют 12—15% всех случаев осложнений при применении НПВС. Обычно кожные проявления возникают на 1—3-й неделе лечения, чаще имеют доброкачественное течение и проявляются сыпями (скарлатино- или коре-подобными), фотосенсибилизацией (сыпь появляется только на открытых участках тела) либо крапивницей (обычно одновременно с отёком). Могут возникнуть и более тяжёлые кожные поражения, например полиморфная эритема (при приёме любого НПВС) или пигментная фиксированная эритема (специфична для производных пиразолона – анальгина, амидопирина), токсикодермия, пемфигус и усугубление псориаза. Ибупрофен может вызвать алопецию. При парентеральном применении НПВС могут возникнуть гематомы, при накожном — индурация либо эритемоподобные реакции.

Нарушения функций ЦНС отмечают у 1-6% пациентов, принимающих НПВС (в 10% случаев при приёме индометацина). В основном они проявляются головокружением, головными болями, повышенной утомляемостью и нарушениями сна. Индометацин может вызвать ретинопатию и кератопатию (отложение препарата в сетчатке и роговице). Длительный приём ибупрофена может привести к развитию неврита зрительного нерва.

Нарушения психики при приёме НПВС могут проявляться галлюцинациями, спутанностью сознания. Чаще они возникают при приёме индометацина (у 1,5—4% пациентов), что связано с высокой степенью проникновения препарата в ЦНС. Возможно транзиторное снижение остроты слуха при приёме ацетилсалициловой кислоты, индометацина, ибупрофена и производных пиразолона.

Поражения системы крови при приеме НПВС включают в себя анемию, тромбоцитопению, агранулоцитоз и возникают наиболее часто при приеме кеторолака и производных пирозолона, например метамизола (анальгин).

При проведении фармакотерапии НПВС необходимо учитывать возможность их взаимодействия с другими ЛС, особенно с непрямыми антикоагулянтами, мочегонными, антигипертензивными и другими противовоспалительными препаратами (см. табл.).

Препарат группы НПВС	Совместно применяемое ЛС	Результат взаимодействия
ацтилсалици- ловая кислота	Глюкокортикоиды	Повышение риска желудочно-кишечных кровоте­чений и ульцерогенного действия
	Спиронолактон	Снижение диуретического эффекта
	Антациды	Снижение эффективности ацетилсалициловой кислоты
	Метоклопрамид	Повышение эффективности ацетилсалициловой кислоты
	Метотрексат	Повышение токсичности метотрексата
	Фенитоин	Повышение риска побочных эффектов фенитоина
	Варфарин	Повышение риска крово­течений
	Гепарин	Повышается риск развития желудочно-кишечных кро­вотечений за счёт увеличе­ния времени свёртывания
	Пероральные противо-диабетические средства	Повышение гипогликемического эффекта
	Трициклические антидепрессанты	Уменьшение концентрации антидепрессантов в плазме крови, и, соответственно, уменьшение риска разви­тия побочных эффектов
	Вальпроат	Угнетение метаболизма вальпроата, повышение его концентрации в плазме
	Тиопентал натрия и другие барбитураты	Повышение концентрации барбитуратов в плазме крови
Ибупрофен	Фенилин	Повышение риска крово­течений
	Баклофен	Повышение токсичности баклофена
Парацетамол	Метотрексат	Повышение токсичности метотрексата
	Метоклопрамид	Повышение эффективности парацетамола
Кеторолак	Антикоагулянты	Повышение риска кровотечения
	Диуретики	Снижение диуретического эффекта
	Ингибиторы АПФ	Снижение гипотензивного действия, повышение риска гиперкалиемии
Бутадион	Пентоксифиллин	Повышение риска кровотечений
	Непрямые антикоагулянты, антидиабетические средства, барбитураты, глюкокортикоиды, трициклические антидепрессанты, дигитоксин	Увеличение концентрации перечисленных препаратов в плазме крови и усиление их эффектов
	Пенициллины, ПАСК	Возрастание концентраций пенициллинов и ПАСК и усиление их фармакодина-мических эффектов
Целекоксиб	Флуконазол	Увеличение концентрации целекоксиба в плазме крови
	Антациды	Снижении адсорбции целекоксиба
Индометацин	Дигоксин	Угнетение эффективности дигоксина
	Фуросемид	Повышение концентрации индометацина и усиление его эффектов. Ослабление диуретическо­го эффекта
	Пропранолол, тиазидные диуретики	Повышение концентрации индометацина в крови и усиление его фармакодинамических эффектов. Ослабление гипотензивно­го эффекта

НПВС могут значительно снижать эффективность практически всех антигипертензивных ЛС. У больных хронической сердечной недостаточностью НПВС могут увеличить частоту декомпенсаций вследствие ослабления терапевтического действия ингибиторов АПФ и диуретиков. Также для всех НПВС характерно увелечение концентрации аминогликозидных антибиотиков при совместном применении.

Препараты группы НПВС легко проникают через плаценту и обладают тератогенным действием. Например приём ацетилсалициловой кислоты в I триместре беременности может привести к расщеплению верхнего нёба у плода (8-14 случаев на 1000 наблюдений). Приём НПВС в последние недели беременности вследствие угнетения синтеза простагландинов может вызвать слабость родовой деятельности, а также преждевременное закрытие артериального протока у плода и гиперплазию сосудов малого круга кровообращения, в связи с этим прием всех НПВС необходимо прекратить не менее чем за 8 недель до срока предполагаемых родов.

Безопасность таких НПВС, как диклофенак, напроксен, пироксикам, сулиндак, кеторолак, нимесулид, мелоксикам, рофекоксиб, целекоксиб при беременности и лактации остается неустановленной в связи с чем в настоящее время их использование не рекомендуется.

Наиболее безопасными НПВС у детей являются парацетамол и ибупрофен, эффективность и безопасность которых была доказана ВОЗ. При этом, в первые два месяца жизни ребенка разрешено использование только парацетамола. Применение суспензии нимесулида у детей, из-за высокой частоты побочных реакций со стороны кожи и лекарственных гепатитов, было запрещено Государственным фармцентром Украины в 2006 году.

Для контроля безопасности применения НПВС необходимо регулярное определение ряда лабораторных показателей – СОЭ, показателей общего анализа крови и мочи, анализ кала на скрытую кровь, клиренса креатинина, трансаминаз, функциональных проб печени и почек, определение кислотности желудочного сока; проведение инструментальных методов исследования – фиброгастроскопии, спирографии, УЗИ почек и органов брюшной полости; следить за появлением отеков и артериальным давлением.