Лекарственные взаимодействия с участием цитохрома cyp2d6.

Наиболее часто назначаемые лекарственные препараты, потенциально взаимодействующие с участием цитохрома CYP2D6 приведены в таблице, из которой следует, что метаболизации с участием CYP2D6 подвергаются многие ББ, трициклические антидепрессанты, ингибиторы обратного захвата серотонина,

антипсихотические средства и опиоиды.

Субстраты	Индукторы	Ингибиторы
Амитриптилин, метопролол, тимолол, кодеин, фенформин, рисперидон, сертралин, пароксетин, декстраметорфан, флуоксетин, оксикодон	Не известны	Амиодарон, хинидин, циталопрам, флуоксетин, пароксетин, сертралин, тербинафин

Клинически различаются два основных фенотипа – быстрые и медленные метаболизаторы. У медленных метаболизаторов генотип гомозиготен по рецессивному аллелю, т.е. несет два плохо функционирующих аллеля. Частота встречаемости медленных метаболизаторов среди различных популяций варьирует от 5-10% среди европейцев до 1% среди монголоидов.

Лекарственные взаимодействия с участием ББ.

Метопролол и тимолол инактивируются CYP2D6. Как у медленных, так и у быстрых метаболизаторов сопутствующее назначение ингибиторов CYP2D6 может спровоцировать выраженную брадикардию с частотой сердечных сокращений менее 40 в минуту и глубокую летаргию на фоне обычной терапевтической дозы метопролола или тимолола. Это относится даже к офтальмологическому раствору тимолола, применяемому при глаукоме. Атенолол как ББ, не метаболизирующийся цитохромами и выводящийся из организма неизменным, может являться альтернативой метопрололу и тимололу, если есть опасения возможности лекарственных взаимодействий.

Лекарственные взаимодействия с участием цитохрома CYP2С9.

В семейство ферментов CYP2С у человека входит четыре представителя CYP2С8, CYP2С9, CYP2С18 и CYP2С19. Из них CYP2С9 играет самую важную роль, представляя около 20% белка цитохрома Р-450 в печени. Несмотря на то, что семейство этих ферментов ответственно за метаболизм намного меньшего числа лекарственных препаратов, чем например, CYP3А4 и CYP2D6, один из его представителей - CYP2С9 – имеет все же очень большое значение в кардиологии, поскольку опосредует метаболизм антикоагулянтного препарата варфарина.

Субстраты	Индукторы	Ингибиторы
Варфарин, целекоксиб, флувастатин, ирбесартан, лозартан, кандесартан, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) – диклофенак, ибупрофен, напрокен, фенитоин	Этанол, карбамазепин, фенобарбитал, рифампицин	Амиодарон, аторвастатин, флувастатин, ловастатин, симвастатин, флуконазол, флуоксетин

CYP2С9 – полиморфный индуцируемый фермент. Частота встречаемости медленных метаболизаторов среди европейской популяции составляет порядка 1%, среди африканской – около 0,1% и в азиатской популяции – менее 0,1%.

Лекарственные взаимодействия с участием варфарина.

Как уже сказано, из всех лекарственных взаимодействий с участием CYP2С9 наибольшее клиническое значение имеет изменение метаболизма орального антикоагулянта варфарина, применяемого для профилактики системных и легочных эмболий. Суточная доза варфарина, которая подбирается индивидуально в каждом случае, варьирует в широком диапазоне – от 0,5 до 60 мг. В среднем суточная доза препарата составляет около 5 мг, однако ситуацию осложняет то, что варфарин относится к препаратам с узким терапевтическим интервалом. Это значит, что небольшое увеличение его дозы приводит к значительному увеличению эффекта. Кроме того, действие индукторов или ингибиторов препарата, приводящее к изменению его концентрации в крови, также может значительно снижать эффективность лечения и, что очевидно более опасно, увеличивать риск побочных действий – кровотечений.