Семейство цитохромов р-450.

Цитохром Р-450 – семейство ферментов, осуществляющих окислительную биотрансформацию лекарственных препаратов и ряда других эндогенных биоорганических веществ и, таким образом, выполняющих дезинтоксикационную функцию. Цитохром Р-450 представляет комплекс белка с гемом (металлопротеином), при этом гем обеспечивает присоединение кислорода. Цитохром Р-450 имеет несколько изоферментов, номенклатура которых определяется сходством аминокислотных последовательностей. Основными ферментами являются: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP3A4 (Meyer U.A., 1996).

Биохимическим смыслом реакций, катализируемых ферментами семейства цитохрома Р-450, является увеличение полярности субстратов с целью облегчения их выведения. Метаболиты обладают пониженной способностью связываться с рецептором клетки-мишени и повышенной экскрецией почками, что означает прекращение эффекта препарата.

Существуют значительные отличия в механизмах лекарственных взаимодействий, опосредованных различными ферментами, семейства цитохрома Р-450 (Mihalets E.L., 1998). Эти отличия касаются в первую очередь субстратов лекарственных взаимодействий, опосредованных различными ферментами, т.е. лекарственных препаратов, действие которых меняется на фоне приема веществ, повышающих или понижающих активность разных групп цитохромов. Связано это с тем, что разные лекарственные препараты метаболизируются разными группами цитохромов.

Кроме того, необходимо отметить, что не все группы цитохромов одинаково подвержены воздействию индукторов или ингибиторов. Так, известно довольно много ингибиторов активности цитохрома CYP3A4, в то время как цитохром CYP2D6 считается неиндуцибельным.

Цитохром CYP3A4 – один из наиболее важных в организме человека. Около 60% подвергающихся окислению лекарственных препаратов проходит биотрансформацию с участием этой ферментной системы.

Цитохром CYP3A4 локализуется в апикальной части энтероцитов тонкой кишки и гепатоцитов. Биотрансформация лекарственных препаратов и других веществ, поступающих в организм с пищей, осуществляется этим цитохромом до того, как препарат поступает в системный кровоток и реализует свое действие. Этот эффект получил название пресистемного метаболизма или метаболизма первого прохождения.

Типичным примером препарата с высоким пресистемным метаболизмом является блокатор кальциевых каналов (БКК) фелодипин полностью всасывается из кишечного тракта, он подвергается пресистемному метаболизму в энтероцитах и гепатоцитах с участием цитохрома Р-450. При этом только 15% препарата поступает в кровоток и осуществляет его эффект.

Биодоступность и лекарственные взаимодействия.

Биодоступность – доля активного вещества (процент от всей дозы), достигающая системного кровотока в неизменном виде и обеспечивающая эффект препарата. Для фелодипина биодоступность при приеме внутрь составляет всего 15%.

Важно помнить, что если препарат имеет низкую биодоступность при приеме внутрь по причине высокого пресистемного метаболизма, это означает, что сопутствующее назначение лекарственных средств или других веществ, влияющих на пресистемный метаболизм (т.е. являющихся его индукторами или ингибиторами),может значительно изменить его биодоступность и соответственно его действие и нежелательные эффекты. Ингибиторы цитохрома CYP3A4 могут резко увеличить биодоступность препарата, повысить его концентрацию в крови и, таким образом, усилить эффект, что иногда сопоставимо с острой передозировкой.

И, напротив, лекарственный препарат с высокой биодоступностью при приеме внутрь будет менее подвержен риску подобного взаимодействия, поскольку его концентрация в крови в обычных условиях близка к максимальной. Хотя и у таких препаратов могут развиться лекарственные взаимодействия, например в результате уменьшения печеночной элиминации из организма вследствие длительного параллельного назначения ингибитора CYP3A4.

Только назначение лекарственного препарата внутривенно, обеспечивающее 100% биодоступность, полностью решает эту проблему.