Холинергические средства.

Холинергические средства локализуют свое действие в синапсах, где передачу нервного импульса осуществляет медиатор ацетилхолин. По предложению С. В. Аничкова, холинергические рецепторы, равно и синапсы и нервные волокна, стали подразделять в зависимости от их чувствительности к ядам: мускарину (М - холинергические) или никотину (Н - холинергические). Фармакологически значимая концентрация М - холинорецепторов расположена в органах, получающих парасимпатическую иннервацию, а также в нейронах ЦНС. Фармакологически значимая концентрация Н - холинорецепторов расположена в вегетативных ганглиях, синокаротидной зоне, в мозговом слое надпочечников, скелетных мышцах, нейронах ЦНС.

Точками приложения действия холинергических средств являются холинергические рецепторы, а также фермент ацетилхолинэстераза.

Классификация холинергических средств построена на особенностях влияния этих лекарств на различные типы холинорецепторов, почему выделяют группы МН -, М - и Н - холинергических средств. Если лекарства возбуждают эти типы рецепторов, их относят к группе холиномиметических средств. Если же лекарства эти рецепторы блокируют, они относятся к группе холиноблокаторов.

Классификация холинергических средств.

М, Н - ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ

1. М, Н - холиномиметики прямого типа действия: ацетилхолин, карбахолин.

2. М, Н - холиномиметики непрямого типа действия (антихолинэстеразные средства): неостигмин, ривастигмин, галантамин.

3. М, Н - холиноблокаторы: тригексифенидил.

М - ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ

1. М - холиномиметики: пилокарпин.

2. М - холиноблокаторы: атропин, скополамин, ипратропий, пирензепин.

Н - ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ

1. Н - холиномиметики: цититон.

2. Н - холиноблокаторы:

● ганглиоблокаторы: гексаметоний, пендиомид, трепирий.

● миорелаксанты:

- антидеполяризующего типа действия: пипекуроний, антракурий

- деполяризующего типа действия: суксаметоний.

М,Н - холинергические или антихолинэстеразные средства.

Эту группу холинергических средств объединяет общий механизм действия. Точкой приложения их действия является фермент ацетилхолинэстераза холинергического синапса, которая разрушает медиатор ацетилхолин. Препараты этой группы связываются с ацетилхолинэстеразой и блокируют ее действие. В результате в синапсе происходит накопление медиатора, а он способен возбуждать все типы постсинаптических холинергических рецепторов, оказывая холиномиметическое действие. Изучаемые препараты разрушаются в организме человека и действуют окало 8 часов. Имеется более длительно действующий препарат этой группы дистигмин, действующий 24 часа. Имеются также так называемые фосфорорганические соединения, блокирующие фермент необратимо, и действующие очень длительно - более суток. К ним относятся препараты инсектицидов, гербицидов, боевые отравляющие вещества типа зарина.

Неостигмин (прозерин) - выпускается в виде метилсульфата в 0,5% растворе, глазные капли; в 0,05% растворе в ампулах по 1 мл; в виде бромида в таблетках по 0,015.

Назначается лекарство наружно, п/к, в/м, в/в и перорально до 3 раз в день. Препарат является четвертичным аммониевым соединением, поэтому он плохо проникает через ГЭБ в ЦНС и плохо всасывается в ЖКТ. В крови практически не связывается с белками плазмы. Метаболизируется в основном эстеразами крови, экскретируется с мочой. T ½ составляет около 2 часов.

О.Э. глазные капли: 1) сужение зрачка или миоз вследствии сокращения круговой мышцы радужной оболочки глаза.

2) спазм аккомодации вследствии сокращения ресничной мышцы глаза. В результате этого провисают цинновы связки и хрусталик становится максимально выпуклым, глаз устанавливается на ближнюю точку видения.

3) в результате сокращения глазных мышц в передней камере глаза открываются фонтановы пространства и улучшается отток внутриглазной жидкости из передней камеры глаза в шлеммов канал. Это ведет к понижению внутриглазного давления.

таблетки и р-р для инъекций: 1) повышается тонус и перистальтика гладкомышечных органов ЖКТ; повышается тонус МВП, ЖВП.

2) повышается тонус скелетных мышц.

3) улучшается проведение нервных импульсов по вегетативным ганглиям.

П.П. глазные капли: 1) при открытоугольной глаукоме, чаще для купирования приступа, реже - для хронического лечения.

2) после операции по пересадке хрусталика.

таблетки: 1) парезы и параличи скелетных мышц; 2) миастения; 3) атония, в т. ч. и послеоперационная, гладкомышечных органов ЖКТ, МВП, ЖВП.

р - р для инъекций: 1) более тяжелое течение патологий см. таблетки; 2) при передозировке атропином и препаратами его группы; ганглиоблокаторами; антидеполяризующими миорелаксантами; при отравлении беленой, пасленом черным и др. растениями, содержащими алкалоид атропин.

П.Э. глазные капли: близорукость, возможны слезотечение, аллергии. При частом применении - катарактогенное действие.

таблетки и р - р для инъекций: + брадикардия, приступы удушья, спастические боли в животе, диарея, потливость, изжога, слюнотечение, повышение тонуса и подергивание скелетных мышц.

Ривастигмин действует и применяется подобно неостигмину. Отличия: 1) является третичным аммониевым производным, благодаря чему обладает более высокой липофильностью; 2) более биодоступен при всасывании из ЖКТ; 3) хорошо проникает через ГЭБ в ЦНС; 4) рекомендован для лечения больных болезнью Альцгеймера.

Галантамин действует и применяется подобно неостигмину. Отличия: 1) является третичным аммониевым производным, благодаря чему обладает более высокой липофильностью; 2) более биодоступен при всасывании из ЖКТ; 3) хорошо проникает через ГЭБ в ЦНС; 4) выпускается в растворе для парентерального применения, из - за местнораздражающего действия не применяется в офтальмологии.

Токсическое действие антихолинэстеразных препаратов встречается достаточно часто из - за широкого распространения в быту фосфорорганических соединений (инсектициды, гербициды и т. д.). Кроме того, встречаются и случаи передозировок вследствии неправильного применения лекарств. Симптомы при этом схожи и связаны с накоплением в организме пострадавшего излишнего количества ацетилхолина и гиперактивацией парасимпатической нервной системы. Это проявляется сужением зрачка, близорукостью, слезо - и слюнотечением, потливостью, тошнотой, рвотой, диареей, спастическими болями в животе, приступами удушья, брадикардией, спазмами скелетных мышц.

Меры помощи включают в себя следующие мероприятия: 1) удаление невсосавшегося в кровь яда; 2) удаление всосавшегося в кровь яда; 3) в качестве антагониста в/в вводят атропин по 1 мл. многократно до снятия симптомов интоксикации (до расширения зрачков, учащения пульса); 4) при отравлении препаратами необратимого типа действия кроме антагониста необходимо в/в вводить также антидот. В его качестве используют препараты реактиваторов ацетилхолинэстеразы дипироксим или изонитрозин. Они восстанавливают активность фермента, разрушающего ацетилхолин что и ведет к ликвидации материального субстрата отравления.

Тригексифенидил (циклодол) прямо блокирует все типы холинергических рецепторов. Применяется в основном как противопаркинсоническое средство и будет более подробно разобран в соответствующей лекции.