Происхождение ненасыщенных жирных кислот в клетках организма, метаболизм арахидоновой кислоты
Незаменимые и заменимые - Среди ненасыщенных жирных кислот в организме человека не могут синтезироваться -3 и -6 жирные кислоты в связи с отсутствием ферментной системы, которая могла бы катализировать образование двойной связи в положении -6 или любом другом положении, близко расположенном к -концу. К таким жирным кислотам относятся линолевая кислота (18:2, 9,12), линоленовая кислота (18:3, 9,12,15) и арахидоновая кислота (20:4, 5,8,11,14). Последняя является незаменимой только при недостатке линолевой кислоты, поскольку в норме она может синтезироваться из линолевой кислоты.
У человека при недостатке в пище незаменимых жирных кислот описаны дерматологические изменения. Обычный рацион взрослых людей содержит достаточное количество незаменимых жирных кислот. Однако у новорожденных, которые получают рацион, обедненный жирами, отмечаются признаки поражения кожи. Они проходят, если в курс лечения включается линолевая кислота. Случаи подобного дефицита наблюдаются и у пациентов, которые длительное время находятся на парентеральном питании, обедненном незаменимыми жирными кислотами. В качестве профилактики такого состояния достаточно, чтобы в организм поступали незаменимые жирные кислоты в количестве 1-2% от общей калорической потребности.
Синтез ненасыщенных жирных кислот из насыщенных с параллельным удлинением цепи. Десатурация проходит под действием микросомального комплекса ферментов, состоящего из трех компонентов белковой природы: цитохрома b5, цитохром b5-редуктазы и десатуразы, которые содержат в своем составе негемовое железо. В качестве субстратов используются НАДФН и молекулярный кислород. Из этих компонентов образуется короткая цепь переноса электронов, с помощью которой на короткий период времени в молекулу жирной кислоты включаются гидроксильные группы. Затем они отщепляются в виде воды, в результате в молекуле жирной кислоты формируется двойная связь. Имеется целое семейство субъединиц десатуразы, которые специфичны к определенному месту введения двойной связи.
Элонгация происходит путем добавления двухуглеродного фрагмента к карбоксильному концу жирной кислоты. Имеется две раздельных системы элонгации в микросомах и митохондриях. В микросомальной системе элонгации в качестве донора двухуглеродной группировки используется малонил-КоА, а в митохондриальной системе - ацетил-КоА. Введение двухуглеродного фрагмента включает две реакции восстановления (используются 2 молекулы НАДФН) и последовательность других реакций, описанных в разделе “синтез жирных кислот”.
В качестве примера можно привести последовательность превращений синтеза арахидоновой кислоты из линолевой кислоты:
|
десатура-ция 18:2(9,12)
|
18:3(6,9,12) |
|
20:3(8,11,14) |
20:4(5,8,11,14) |
Специфическое значение полиненасыщенных жирных кислот для организма заключается в том, что они придают жидкостность клеточным мембранам, а также являются предшественниками эйкозаноидов. С другой стороны, двойные связи являются центрами перекисного окисления жирных кислот свободными радикалами. Образующиеся продукты, накапливаясь в клетке, приводят к её повреждению.
Вопрос.2.Патология липидного обмена.
Патология липидного обмена возникает по двум причинам:
а) при нарушении переваривания и всасывания липидов;
б) при нарушении метаболизма липидов и липопротеидов.
В основе нарушения переваривания и всасывания липидов лежат три группы патологических процессов:1) в поджелудочной железе, сопровождающиеся дефицитом панкреатической липазы; 2) в печени- при закупорке желчных протоков и фистуле желчного пузыря, приводящие к дефициту желчи; 3) в кишечнике, сопровождающиеся снижением метаболической активности слизистой оболочки, где локализованы ферменты синтеза ТГ. В соответствии с этим различают панкреатическую, гепатогенную и энтерогенные формы стеаторей. Стеаторея- нарушение переваривания жиров.
Панкреатическая стеаторея вызывается дефицитом панкреатической липазы, что наблюдается при хроническом панкреатите, врожденной гипоплазии пакреас и муковисцедозе, когда наряду с другими железами поражена и поджелудочная железа.
Гепатогенная стеаторея наблюдается при врожденной атрезии желчных путей, механических желтухах, гепатитах, циррозе.
Энтерогенная стеаторея отмечается при целиакии, абеталипопротеинемии, интестинальной лимфангиэктазии, интестинальной липодистрофии, амилоидозе и обширной резекции тонкого кишечника.
При переваривании пищевых жиров в пищеварительном тракте высвобождаются моноглицериды и высшие жирные карбоновые кислоты (ВЖК)., которые после всасывания образуют ТГ. Последние являются основными компонентом хиломикронов (ХМ). Липиды, являясь гидрофобными , транспортируются кровью в виде особых надмолекулярных образований- липопротеидов(ЛП), в состав которых входят ХС, ТГ, ФЛ (фосфолипиды) и апобелки.
Диагностическое значение имеет определение в крови содержания ТГ, СЖК, ХС, желчных кислот, ФЛ и ЛП а также состав последних. При переваривании пищи, в пищеварительном тракте высвобождается большое количество ТГ и ВЖК, которые после всасывания в слизистой кишечника образуют ресинтезированные липиды, Являясь экзогенными по своей природе, эти ресинтезированные ТГ, встраиваются в ХМ и через грудной лимфатический проток попадают в большой круг кровообращения. Это относится к ЖК, содержащим > 10-12 атомов С.Жирные кислоты с короткими цепями непосредственно попадают в портальный кровоток и далее в печень, где они наряду с эндогенными ( синтезированными в печени ТГ) встраиваются в пре-бетаЛП-ЛПОНП.
Холестерин- составная часть клеточных мембран и ЛП, особенно ЛПНП.
Независимо от происхождения, свободный ХС встраивается в липидные мицеллы, включающие СЖК, желчные кислоты и лизолецитин. . Мицеллы отдают свободный ХС клеткам слизистой оболочки кишечника, где экзогенный ХС смешивается с эндогенным и подвергается частичной эстерификации холестеринэстеразой. Далее ХС секретируется в лимфу, где появляется в составе ЛПОНП и ХМ. В крови он переходит из ЛПОНП в ЛПНП. Окисление ХС это его единственный путь его необратимого удаления из организма, т.е. из мембран и ЛП-комплексов., и этот процесс характерен не для всех типов клеток. Оксигеназные системы находятся в клетках печени и органов, синтезирующих стероиды.
Окисление ХС идет двумя путями: за счет биосинтеза желчных кислот и биосинтеза стероидных гормонов. Первый путь окисляет от 60-80% всего ежедневно, образующегося в организме ХС, второй путь- всего2-4 %. Монооксигеназный путь окисления при участии цитохрома Р450. Желчегенез ускоряется при гиперхолестеринемии и снижается у больных атеросклерозом.
Холестерин в патологии. В основу классификации холестериноза (накопления ХС) и холестеринопатий положен принцип содержания ХС в целом организме, крови, в отдельных органах
|
Содержание ХС в мембранах клеток |
Содержание ХС в крови |
Содержание ХС в отдельных органах, тканях |
|
Повышенное содержание ХС в мембранах-неосложненное течение-физиологическое старение |
Дислипопротеинемия-изменение соотношения классов липопротеидов |
Липидозы |
|
Осложненное течение -атеросклероз |
Гиперлипопротеинемия (ГЛП), классификация ВОЗ |
|
|
Пониженное содержаниеХС в мембранах: а)канцерогенез;б)вирусные инфекции |
Гипопротеинемия |
|
Тип 1. ( изменение содержания ХС в организме)
1.Холестериноз:- накопление ХС
а) неосложненный ( физическое старение, старость, смерть)- накопление ХС в плазматических мембранах, как результат снижения стероидогенеза ( секс-гормонов);
б) осложненный (атеросклероз ) в форме ИБС ( инфаркт миокарда, кардиосклероз), ишемии мозга ( инсульт, тромбоз), ишемии конечностей ( гангрена), ишемии органов и тканей, дегенерации брадитрофных структур ( катаракта, остеохондроз), связанный с уменьшением желчегенеза.
2. Дефицит ХС:
А) злокачественные новообразования, сопровождаются гипоХС, с низким содержанием ХС в плазматических мембранах клеток.;
Б) вирусные инфекции сопровождаются гипоХС, повышенной проницаемостью плазматических мембран для вирусов
ТИП 2. Дислипопротеинемии-изменение соотношения классов ЛП в крови. – это гипо и гиперхолестеринемии. Это первичные наследственные гипо и приобретенные вторично состояния. ( Классификация по Фредриксону)
ТИП 3. Накопление ХС в отдельных органах и тканях
Атеросклероз. В этиологии атеросклероза ведущая роль принадлежит риск-факторам, в частности артериальной гипертензии, эмоциональной лабильности, курению, гиперТГ-демии. Сферу этих факторов можно ограничить, если выделить три категории больных, в одной из которых влияние этих факторов в развитии атеросклероза действительно велико, а в другой несущественно.
Первая группа- это лица, устойчивые к развитию атеросклеротических изменений.. Содержание ХС у них в крови меньше 5.2 ммоль/л и частота атеросклротических изменений МИНИМАЛЬНА. К этой группе относятся долгожители с наследственной гипобеталипопротеидемией ( отсутствие ЛПНП в крови) или семейным дефицитом ЛПВП. Даже полное отсутствие ЛПВП не приводит к развитиюатеросклеротических изменений сосудов эласто-мышечного типа. Действие факторов риска на эту популяцию не приводит к развитию атеросклероза.
Вторая группа-это люди с содержанием ХС от 5.2-до 9 ммоль/л, т.е. основная часть взрослого населения. Влияние факторов риска в этой группе является решающимпри образовании атеросклеротических изменений и появления атеросклероза любой локализации. Большую роль в диагностике заболеваний играет холестериновый индекс атерогенности, когда высокая концентрация ХС в ЛПНП, на фоне низкого содержания ЛПВП является плохим прогностическим признаком. Отдельные факторы риска влияют на развитие атеросклероза в различной степени.
Третью группу составляют лица с концентрацией ХС в плазме выше, чем 9 ммоль/л. Это больные атеросклерозом и отсутствие атеросклеротических изменений сосудов при такой концентрации ХС в крови встречается крайне редко. Следует отметить, что подавляющее большинство людей принадлежит ко 2 группе. Поэтому ограничение сферы деятельности других факторов за исключением ХС, определнной популяции людей, переводит стероид из категории способствующих, в категорию причинных.
Появление и развитие атеросклеротических изменений рассматривается с позиций инфильтрационной теории, согласно которой основным действующим фактором, вызывающим образование и развитие атеросклеротических изменений в стенке сосуда является ХС ЛПНП.Этот класс ЛП подвергается значительным изменениям в зависимости от питания, условий внешней и внутренней среды. Меняется не только липидный, но и апопротеиновый состав, заряд, жесткость ЛП- частицы. При этом заметно нарастает содержание иммуноглобулина LgG.
Апо-В содержащие ЛП (ЛПНП и ЛПОНП) образуют растворимые комплексы с ГАГ соединительнотканного матрикса аретрий, приводя к структурным изменениям стенки сосуда.
Строение артериальной стенки Дисфункция эндотелия
Такое изменение структуры и конформации ЛП вызывает активацию перекисного окисления липидов, входящих в состав ЛП. Экзогенные вещества (например жирорастворимые витамины), также как и перекиси липидддов, могут с одной стороны вызывать конформационные изменения апоаротеинов, а сдругой служить гаптенамит. Не исключено появление в составе ЛП фенотипов апопротеинов или их мутантных форм. Антитела к ЛП появляются в 2х случаях: в отвте на модифицированные in vivo ЛП, которые приобретают аутогенные свойства, и , во-вторых в ответ на воздейтсвие патогенных или других факторов, когда клетки иммунокомпетентной системы синтезируют антитела, образующие иммунные комплексы с нативными плазменными ЛП. В обоих случаях образуется иммунный комплекс ЛП-антитело, который рассматривается как модифицированный ЛП , иначе реагирующий с клеткой, чем нативный ЛП.
Физиологический смысл формирования иммунного комплекса необходим для более быстрого удаления антигена из крови. Иммунный комплекс ЛПНП-LgG захватывается макрофагами на 23% активнее, чем нативные ЛП. Избыточный захват иммунных комплексов ЛП- антитело макрофагами приводит к превращению последних в пенистые клетки, играющие важную роль в развитии атеросклеротичесмких поражений артерий ( ксантоматоз, регрессирование и стадии атеросклероза).
Появление пенистых клеток во внутренней оболочке артерий является характерным морфологическим признаком прогрессирующего атеросклеротического процесса. Ускоренному образовании. Пенистых клеток способствует специфический набор рецепторов, у макрофагов интимы артериальной стенки. Это:
1.апо-В рецепторы к ЛПОНП и ЛПНП
2. рецепторы к ЛПОНП и ЛППП
3.рецепторы к комплексу ЛПОНП с ГАГ
4.рецепторы к комплексу белок- эф.ХС
5. рецепторы к иммунным комплексам ЛП-иммуногобулин LgG
6. рецепторы, связывающие модифицированные ЛП- сукцинилированные и ацетоацетилированные
Гибель пенистых клеток приводит к выходу в межклеточное пространство липидов. Таким образом липидоз интимы происходит одновременно как за счет ЛП, поступающих их плазмы, так и за счет освобождения из пенистых клеток ХС. Накопление последних сопровождатеся очаговым склерозом, образованием пятен и полос, являющихся основой для фиброзных бляшек.
Осложненные поражения сопровождаются развитием воспалительных, дегенеративных и некротических изменений в атеросклеротических бляшках. Дальнейшее разрастание СТ, увеличение размеров бляшки, утолшение интимы, образование изъязвлений с выходом детрита в кровоток, геморрагии в бляшку, возникновение тромбов, кальциноз.
Существенную роль в появлении ишемического синдрома при атеросклерозе имеет поражение клеток крови. Увеличение содержания ХС в мембране эритроцитов приводит к изменению ее физико-химических свойств и нарушению функции мембранно-связанных ферментов. Одновременно с индексом ХС/ФЛ увеличивается микровязкость и скрость агрегации тромбоцитов.. При этом снижается активность Na+ K+ АТФ-азы, увеличиваются размеры эритроцитов, деформируемость клеток падает. Тромбоциты также накапливают ХС, скорость их агрегации также возрастает, мембрана становится более регидной. Такие же изменения характерны и для лимфоцитов.
Нарушение реологических свойств крови наряду с изменением микрососудов при холестеринозе обуславливает нарушение микроциркуляции и связанную с этим ишемию. Результатом этого является тромбоз, ишемия, склероз и некроз.
Должность и ф.и.о. автора лекции Дата
1.
2
3 Значение ЛХАТ для обмена ЛП хорошо прослеживается при заболевании, связанной с врожденной недостаточностью этого фермента у человека. При нем активность ЛХАТ в плазме полностью отсутствует. В результате в плазме присутствуют необычные липопротеины, обогащенные СХ. ЛПВП лишены ЭХ и имеют дискообразную форму. СХ накапливается в плазматических мембранах клеток: эритроцитов, клеток почек, селезенки, роговицы глаза.
Поэтому у таких больных часто наблюдается почечная недостаточность с вторичной гипертриацилглицеролемией, гипохромная анемия, спленомегалия, помутнение роговицы.
Организационно- методические указания лаборантскому составу Подготовить мультимедийную презентацию лекции в Power Point и flash проекциях
Лекция подготовлена доц. каф. Свергун В.Т. Дата-
4 ЛПБ был открыт в 1976г. Это гликопротеин с молекулярной массой около 70 кДа. Белок может переносить также ФЛ. Однако эта способность у него выражена в гораздо меньшей степени, чем по отношению к ЭХ. ЛПБ не может транспортировать СХ. Предполагается два механизма действия этого белка. Согласно первой гипотезе ЛПБ выступает в качестве растворимого переносчика ЭХ, усиливая степень диффузии этих липидов между различными липопротеинами. Тем самым комплекс с ЛПБ с липидами выступает в
качестве стабильного промежуточного продукта транспортной реакции. В соответствии с другим механизмом ЛПБ образует часть молекулярного комплекса между донором (ЛПВП) и акцептором (ЛПОНП, ЛПНП). Там он выступает в качестве своеобразного молекулярного мостика между частицами донора и реципиента. За счет этого ускоряется молекулярный транспорт липидов между соединенными поверхностями ЛП. Активность ЛПБ ингибирует специальный белок плазмы крови. Действие ингибитора заключается в отщеплении ЛПБ от связывающих центров на липопротеиновых частицах.
5 Фермент синтезируется в гепатоцитах, но активным становится на поверхности эндотелиальных клеток печеночных капилляров. Секреция гепатоцитами ПЛ возможна только тогда, когда от углеводной части у N-конца его полипептидной цепи отщепится остаток глюкозы Этот фермент обнаружен также в половых железах и других органах, в которых образуются стероидные гормоны. Туда он поступает из плазмы для последующего своего катаболизма. Как и ЛПЛ печеночная липаза относится к сериновым гидролазам и способна связывать гепарин. Фермент катализирует гидролиз ТГ, с отщеплением радикалов жирных кислот в и - положениях, ди- и моноацилглицеролов, фосфолипидов. В отличие от ЛПЛ печеночная липаза не активируется апо С-2 и катализирует реакции трансацилирования. К примеру:
моноацилглицерол + фосфолипид диацилглицерол + лизофосфолипид
Действие ПЛ на ЛПВП заключается в том, что фермент катализирует расщепление ФЛ на поверхности этих частиц. В результате там увеличивается относительное количество ХС, которое становится большим, чем в клеточных мембранах. Тем самым создаются условия для более активного перехода ХС с ЛПВП на мембраны клеток.
6 Фермент синтезируется в гепатоцитах, но активным становится на поверхности эндотелиальных клеток печеночных капилляров. Секреция гепатоцитами ПЛ возможна только тогда, когда от углеводной части у N-конца его полипептидной цепи отщепится остаток глюкозы Этот фермент обнаружен также в половых железах и других органах, в которых образуются стероидные гормоны. Туда он поступает из плазмы для последующего своего катаболизма. Как и ЛПЛ печеночная липаза относится к сериновым гидролазам и способна связывать гепарин. Фермент катализирует гидролиз ТГ, с отщеплением радикалов жирных кислот в и - положениях, ди- и моноацилглицеролов, фосфолипидов. В отличие от ЛПЛ печеночная липаза не активируется апо С-2 и катализирует реакции трансацилирования. К примеру:
моноацилглицерол + фосфолипид диацилглицерол + лизофосфолипид
Действие ПЛ на ЛПВП заключается в том, что фермент катализирует расщепление ФЛ на поверхности этих частиц. В результате там увеличивается относительное количество ХС, которое становится большим, чем в клеточных мембранах. Тем самым создаются условия для более активного перехода ХС с ЛПВП на мембраны клеток.
7Важность рецепторов в поглощении клетками ЛПНП демонстрируют результаты исследования наследственного заболевания, вызванного дисфункцией рецепторов к ЛПНП. В основе его лежит мутация гена, кодирующего информацию о структуре рецептора ЛПНП. Вследствие дефекта в структуре рецепторы теряют способность эффективно связывать ЛПНП. Заболеванию свойственны 3 основных признака: избирательное увеличение уровня ЛПНП в плазме крови (1); образование депо ХС в несвойственных этому местах, в особенности, в сухожилиях (ксантомы) и в артериальной стенке (атероматоз) (2); наследственная передача по аутосомальнодоминантному принципу. Люди, которые унаследовали две мутантные аллели, имеют более тяжелые проявления заболевания, чем те, у которых имеется одна мутантная аллель. Частота встречаемости первого случая составляет 1 на 1 млн. населения, а второго - 1 на 500. У гомозигот (две мутантные аллели) в возрасте до 15 лет развивается общий атеросклероз, который проявляется инфарктом миокарда, стенокардией или внезапной смертью. У гетерозигот (1 мутантная аллель) клинические проявления менее тяжелы. У мужчин в 75% случаев инфаркт миокарда развивается в возрасте до 60 лет. У женщин ишемическая болезнь сердца встречается реже и в более позднем возрасте.
нейтральных липидов. Основным их липидным компонентом являются фосфолипиды. Переход свободного холестерола из клеток на ЛПВП обусловлен разницей его концентраций на поверхности клеточных мембран и липопротеиновых частиц. Следовательно, он продолжается до тех пор, пока не выровняется концентрация холестерола между донором (поверхность мембран) и акцептором (ЛПВП). Поддержание градиента концентрации обеспечивается постоянным превращением свободного холестерола, поступающего на ЛПВП, в эфиры холестерола. Эта реакция, как уже указывалось, катализируется ферментом лецитин-холестерол-ацилтрансферазой (ЛХАТ) липопротеиновых частиц. Обратный транспорт холестерола из периферических тканей к печени осуществляется посредством ЛПВП. Эти липопротеиновые частицы удаляют избыток свободного (неэстерифицированного) холестерола с липопротеиновых частиц, которые существенно отличаются друг от друга по липидному и апопротеиновому составу, размерам и функциям. Образуются ЛПВП в печени. Оттуда они секретируются в кровоток в "незрелом" виде,