Образование и утилизация кетоновых тел

источников. Двумя основными видами ацетоновых тел являются ацетоацетат и -гидроксибутират. -гидроксибутират - это восстановленная форма ацетоацетата. Ацетоацетат образуется в клетках печени из ацетил~КоА. Образование происходит в

митохондриальном матриксе.

Первоначальная стадия этого процесса катализируется ферментом - -кетотиолазой. Затем ацетоацетил-КоА конденсируется со следующей молекулой ацетил-КоА под влиянием фермента ГОМГ-КоА синтетазы. В результате образуется -гидрокси--метилглютарил-КоА. Затем фермент - ГОМГ-КоА лиаза катализирует расщепление ГОМГ-КоА на ацетоацетат и ацетил-КоА. В дальнейшем ацетоуксусная кислота восстанавливается под влиянием фермента -гидроксибутиратдегидрогеназы и в результате образуется -оксимасляная кислота. Количество ацетоацетата, которое восстанавливается в -гидроксибутират, зависит от соотношения НАДН/НАД⁺. Восстановление это происходит под влиянием фермента -гидроксибутиратдегидрогеназы. Печень служит главным местом образования кетоновых тел благодаря высокому содержанию ГОМГ-КоА синтетазы в митохондриях гепатоцитов.

Ацетон образуется из ацетоуксусной кислоты при декарбоксилировании. Из печени поток кетоновых тел попадает во внепеченочные ткани.

Обратите внимание: эти реакции происходят в митохондриях. В цитозоле имеются изоферменты - -кетотиолазы и ГОМГ~КоА синтетазы, которые также катализируют образование ГОМГ~КоА, но в качестве промежуточного продукта в синтезе холестерола. Цитозольный и митохондриальный фонды ГОМГ~КоА не смешиваются.

Образование кетоновых тел в печени контролируется состоянием питания. Такое контрольное действие усиливается инсулином и глюкагоном. Принятие пищи и инсулин снижают образование кетоновых тел, в то время как при голодании стимулируется кетогенез вследствие увеличения количества жирных кислот в клетках. При голодании усиливается липолиз, растет уровень глюкагона и концентрация цАМФ в печени. Происходит фосфорилирование, тем самым активация ГОМГ-КоА синтетазы. Аллостерическим ингибитором ГОМГ-КоА синтетазы выступает сукцинил-КоА.

В норме кетоновые тела являются источником энергии для мышц; при продолжительном голодании они могут использоваться центральной нервной системой. Следует иметь ввиду, что окисление кетоновых тел не может проходить в печени. В клетках других органов и тканей оно протекает в митохондриях. Такая избирательность обусловлена локализацией ферментов, катализирующих этот процесс.

Сначала -гидроксибутират дегидрогеназа катализирует окисление -гидроксибутирата до ацетоацетата в НАД⁺-зависимой реакции. Затем с помощью фермента, сукцинилКоА:АцетоацетилКоА трансферазы, кофермент А перемещается с сукцинилКоА на ацетоацетат. Образуется ацетоацетилКоА, который является промежуточным продуктом последнего витка -окисления жирных кислот. Этот фермент в печени не образуется. Именно поэтому там не может происходить окисление кетоновых тел. Зато спустя несколько суток после начала голодания в клетках мозга начинается экспрессия гена, кодирующего этот фермент. Тем самым мозг адаптируется к использованию кетоновых тел в качестве альтернативного источника энергии, снижая свою потребность в глюкозе и белке Тиолаза довершает расщепление ацетоацетил-КоА встраивая КоА по месту разрыва связи между  и  углеродными атомами. В результате образуется две молекулы ацетил-КоА.

Интенсивность окисления кетоновых тел во внепеченочных тканях пропорциональна их концентрации в крови. Общая концентрация кетоновых тел в крови обычно ниже 3 мг/100 мл, а средняя ежесуточная экскреция с мочой составляет приблизительно от 1 до 20 мг. В определенных метаболических условиях, когда происходит интенсивное окисление жирных кислот, в печени образуются значительные количества так называемых кетоновых тел.

Состояние организма, при котором концентрация кетоновых тел в крови выше нормальной, называется кетонемией. Повышенное содержание кетоновых тел в моче называется кетонурией. В тех случаях, когда имеет место выраженная кетонемия и кетонурия, в выдыхаемом воздухе ощущается запах ацетона. Он обусловлен спонтанным декарбоксилированием ацетоацетата в ацетон. Эти три симптома - кетонемия, кетонурия и запах ацетона при дыхании объединяются общим названием - кетоз.

Кетоз возникает в результате недостатка доступных углеводов. Например, при голодании их мало поступает (или не поступает) с пищей, а при сахарном диабете, вследствие недостатка гормона - инсулина, она не может эффективно окисляться в клетках органов и тканей. Это приводит к дисбалансу между этерификацией и липолизом в жировой ткани в сторону интенсификации последнего. В результате большое количество жирных кислот поступает в кровоток, а затем - в клетки. Эти кислоты являются главным субстратом для образования кетоновых тел в печени. Поскольку в результате их -окисления образуется ацетил-КоА, естественно, что при увеличении количества окисляемых жирных кислот возрастает доля синтезируемых кетоновых тел.

Гуморальная регуляция синтеза и распада триацилглицеролов в жировой ткани тесно связана с проблемой ожирения. Это состояние характерно, прежде всего, для жителей развитых стран, у которых на 100% выше вероятность преждевременной (раньше, чем средняя продолжительность жизни) смерти; у людей с избыточным весом эта вероятность выше на 10% - 25%.

Формула развития ожирения проста. Оно развивается тогда, когда поступление в организм энергосубстратов превышает расходование энергии. Среди причин развития этого состояния, включающих генетические и средовые факторы, важнейшее значение имеют состав принимаемой пищи и специфические регуляторы энергетического баланса. Одним из таких соединений является продукт экспрессии так называемого гена ожирения (ob - гена) - лептин (leptos – греч. «тонкий»).

Лептин является белком, состоящим из 167 аминокислот. Местом синтеза лептина являются адипоциты, в гораздо меньшей степени - эпителиальные клетки желудка и плаценты. Причем, чем больше в этих клетках накапливается триацилглицеролов, тем больше там образуется лептина. Образовавшись, белок секретируется адипоцитами и не депонируется в клетках. До настоящего времени неизвестны механизмы, регулирующие экспрессию ob генов. По всей вероятности, к этому процессу имеют отношение глюкокортикоиды и инсулин.

Нормальная мышь (справа) и мышь с ожирением (слева), у которой имеется ob/ob мутация. Много лет назад генетики выявили у мышей два вида рецессивных мутаций. Наличие их в гомозиготном состоянии приводит к значительному ожирению. Гены получили название ob и db. Вес мышей с мутациями этих генов в три раза превышает вес нормального животного, а масса жира - в 5 раз. У них также появляются признаки диабета, непереносимости холода, подавления иммунитета, отставания в половом созревании.

Действие лептина на депонирование триацилглицеролов в жировой ткани опосредовано его влиянием на гипоталамические центры, контролирующие поведение и чувство голода, температуру тела и энергозатраты. Такое его влияние опосредовано взаимодействием со специфическими рецепторами. Рецептор для лептина кодирует ген – db. Клонирование гена осуществили в 1995г. Он имеет в своем составе 1 трансмембранный домен. Экспрессия рецептора осуществляется в мозге (гипоталамус, хориоидное сплетение), Т-лимфоцитах, эндотелиальных клетках сосудистой стенки, меньше – в легких и почках. Он обнаружен у мышей и у человека.

. Схематическое изображение механизма действия лептина, направленного на снижение веса

Другими участниками процесса регуляции массы тела являются:

• Нейропептид Y. Синтезируется во многих областях мозга; самый мощный из известных на сегодняшний день стимуляторов аппетита; снижает расход энергии; лептин подавляет аппетит, ингибируя экспрессию нейропептида Y.

• Меланокортины. Воздействуют на некоторые гипоталамические нейроны и ингибируют потребление пищи.

• Карбоксипептидаза Е (жировой ген) – фермент-протеаза  процессинг проинсулина и др. гормонов (нейропептида Y)

• Митохондриальные разобщающие белки – обнаружены в буром жире, белом жире и мышечных клетках. Они разобщают процессы тканевого дыхания и окислительного фосфорилирования, тем самым энергия, которая выделяется в ходе тканевого дыхания расходуется на теплопродукцию, а не на анаболические процессы в виде АТФ.

• Бета-адренергические рецепторы – присутствуют в жировой ткани; связывание норадреналина с этим рецептором на поверхности адипоцитов  усиление транскрипции митохондриальных разобщающих белков  увеличенное теплообразование в результате окисления жирных кислот.

У человека, как оказалось, мутации ob и db генов редко являются причиной патологического ожирения. Вместе с тем, концентрация лептина в крови у таких людей обычно повышена, что позволяет думать скорее о какой-то потере чувствительности к лептину, но не о дефиците этого белка.

Должность и ф.и.о. автора лекции Дата

Министерство здравоохранения республики Беларусь

Учреждение образования

«Гомельский государственный медицинский университет»

Кафедра биохимии

Обсуждено на заседании кафедры (МК или ЦУНМС)

Протокол № 10

ЛЕКЦИЯ

по биохимии

для студентов 2 курса лечебного факультета

Тема: Патология липидного обмена

Время 90 минут

Учебные цели:

1.Сформировать представление о причинах, вызывающих патологию липидного обмена

2.Сформулировать понятия- а)Холестериноз;б)Холестеринопатии; в)Липидозы

Литература

1.Биохимия человека:, Р.Марри, Д.Греннер, П.Мейес, В.Родуэлл.- М.книга ,2004.- т.1. -с.279-297.

2.Основы биохимии:А.Уайт, Ф.Хендлер,Э.Смит, Р.Хилл, И.Леман.-М. книга,

1981,т. 2,.-с.811-813.

3.Наглядная биохимия: Кольман., Рем К.-Г-М.книга 2004г.-с.170, 62,214.

4.Липиды, липопротеиды и атеросклероз: А.Н.Климов, Н.Г.Никульчева,,книга, Питер,1995г

5. Harper^,s Biochemistry., 1996. by Appleton & Lange,-24- ed..,-p..282-291..

Материальное обеспечение

1.Мультимедийная презентация

РАСЧЕТ УЧЕБНОГО ВРЕМЕНИ

№п/п	Перечень учебных вопросов	Количество выделяемого времени в мин.
1.	Биосинтез жирных кислот	30 мин
2.	Причины патологии липидного обмена	30 мин
3.	Атеросклероз и причины его вызывающие	30 мин

Всего 90 минут

Введение: Организм человека может накапливать жир даже при содержании на безжировой диете, насыщенной углеводами.