Теоретическая часть
Биосинтез насыщенных жирных кислот. Роль ацилпереносящего белка (АПБ), пантотеновой кислоты, биотина, NADPH + H+ и ферментов. Источники ацетил-КоА для биосинтеза жирных кислот (ЖК). Регуляция биосинтеза ЖК.
Биосинтез триглицеридов (ТГ) и фосфатидов.
Биосинтез холестерина, его регуляция, биологическая роль холестерина. Пул холестерина в клетке, его регуляция.
Механизм регуляции липидного обмена. Гормоны, регулирующие липолиз и липогенез. Интеграция липидного и углеводного обменов.
Жироуглеводный цикл Рэндла. Цикл триглицериды – жирные кислоты. Их механизмы и физиологическое значение. Взаимоотношения кетоновых тел, СЖК и глюкозы.
Нарушение переваривания и всасывания липидов, его проявления.
Жировая инфильтрация и дегенерация печени – механизмы развития и профилактика.
Ожирение – виды, механизмы развития и осложнения.
Дислипопротеидемии. Классификация по Фридриксону, биохимическая и клинико-диагностическая характеристика основных групп.
Липидозы – наследственные нарушения липидного обмена.
Перекисное окисление липидов мембран. Механизм возникновения. Реакции, метаболиты. Биологическое значение в норме и при патологии.
Антиоксидантная защита (см. тему «Биологическое окисление»).
1.Биосинтез ЖК
Наиболее интенсивно протекает в ЖКТ, гепатоцитах, энтероцитах, лактирующей молочной железе. Источником углерода для биосинтеза ЖК яв-ся избыточные углеводы, аминокислоты, продукты метаболизма ЖК.
Биосинтез ЖК- это альтернативный вариант ß- окисления, но осуществляемый в цитоплазме. Процесс ß- окисления выдает энергию в форме FADH2,NADH2и АТФ, а биосинтез ЖК, поглощает ее в такой же форме.
Исходным субстратом для синтеза яв-ся ацетил-КоА, образующийся в митохондриальном матриксе. Мембрана митохондрии не проницаема для ацетил-КоА, поэтому он взаимодействует с ЩУК с образованием цитрата, который свободно проходит в цитоплазму и там расщепляется до ЩУК и ацетил-КоА.
Увеличение цитрат в цитоплазме яв-ся сигналом к началу биосинтез ЖК.
Цитрат + АТФ + НSКоА -----à
------àCН3-СО-SКоА+ ЩУК +АДФ
Реакция протекает под действием цитратлиазы.
Для синтеза ЖК необходима одна молекула ацетил-КоА, неактивированная, тогда как остальные должны быть активированы.
СН3-СО-SКоА + СО2+ АТФ + биотин-------------------------------àСООН-СН2-СО-SКоА
Активатором фермента- Ацетил-КоА-карбоксилазы яв-ся цитрат
Первой реакцией в биосинтезе яв-ся образование малонил-КоА.
Малонил-КоА - это начальный промежуточный продукт в синтезе жирных кислот, образованный из ацетил-КоА в цитоплазме.
Избыток ацетил-КоА в митохондриях не может самостоятельно пройти в цитоплазму. Проход через митохондриальную мембрану становится возможным благодаря цитратному шунту. Ацетил-КоА карбоксилаза катализирует образование малонил-КоА.
На эту реакцию расходуется СО2и АТФ. Таким образом, условия, которые способствуют липогенезу (наличие большого количества глюкозы), подавляютb-окисление жирных кислот
Биосинтез ЖК
Биосинтез ЖК осуществляется с помощью мультиферментного комплекса- пальмитоилсинтетазы жирных кислот. Она состоит из 7 ферментов, связанных с АПБ ( ацилпереносящим белком). АПБ состоит из 2 сбъединиц, на каждую из которых приходится по 250 тыс. д.
АПБ содержит 2 SН группы. После образования малонил-КоА происходит перенос ацетильного и малонильного остатков на АПБ.
Биосинтез ЖК будет протекать при высоком
уровне глюкозы в крови, что обусловливает
интенсивность гликолиза( поставщика
ацетил-КоА), ПФП( поставщика NADFH2и СО2).
В условиях голодания, диабета, ситез ЖК маловероятен,т.к. нетГл( при диабете она не поступет в ткани, а находится в крови), следовательно будет низкой ативность гликолиза и ПФП.
Но в этих условиях в митохондриях печени имеются запасы СН3-СО-SКоА( источник ß-окисления ЖК). Однако этот ацетил-КоА не вступает в реакции синтеза ЖК,т.к. он должен лимитироваться продуктами ПЦ, СО2иNADH2.
В данном случае организму выгоднее синтезировать ХС, который требует только лишьNADFH2и ацетил-КоА, что происходит при голодании и диабете.
Судьба пальмитата
2.
Биосинтез ТГ и ФЛ
Синтез ТГ происходит из Глицерина (Гн) и ЖК в основном стеариновой , пальмитиновой олеиновой.
Путь биосинтез ТГ в тканях протекает через образование глицерол-3 фосфата, как промежуточного соединения. В почках, энтероцитах, где активность глицеролкиназы высокая, Гн фосфорилируется АТФ до глицеролфосфата.
В жировой ткани и мыщцах, вследствие очень низкой активности глицеролкиназы, образование глицеро-3-фосфата, в основном связано с гликолизом.
Известно, что пригликолизе образуется ДАФ( диоксиацетонфосфат), который в присутствии глицеролфосфат-ДГ способен превращаться в Г-3ф (глицерол-3 фосфат).
В печени наблюдаютсяоба пути образования г-3-ф. В тех случаях, когда содержанеи Глюкозы в ЖК понижено( при голодании), образуется лишь незначительное количество Г-3-ф. Поэтому, освободитвшиеся в результате липолиза ЖК не могут быть использованы ввиду этого для ресинтеза. Поэтому они покидают ЖТ и количество резервного жира снижается.
Ненасыщенные жирные кислоты, биосинтез
Синтез ненасыщенных жирных кислот из насыщенных с параллельным удлинением цепи.Десатурация проходит под действием микросомального комплекса ферментов, состоящего из трех компонентов белковой природы: цитохрома b5, цитохром b5-редуктазы и десатуразы, которые содержат в своем составе негемовое железо.
В качестве субстратов используются НАДФН и молекулярный кислород. Из этих компонентов образуется короткая цепь переноса электронов, с помощью которой на короткий период времени в молекулу жирной кислоты включаются гидроксильные группы
Затем они отщепляются в виде воды, в результате в молекуле жирной кислоты формируется двойная связь. Имеется целое семейство субъединиц десатуразы, которые специфичны к определенному месту введения двойной связи
Происхождение ненасыщенных жирных кислот в клетках организма. Метаболизм арахидоновой кислоты
Незаменимые и заменимые- Среди ненасыщенных жирных кислот в организме человека не могут синтезироватьсяw-3 иw-6 жирные кислоты в связи с отсутствием ферментной системы, которая могла бы катализировать образование двойной связи в положенииw-6 или любом другом положении, близко расположенном кw-концу.
К таким жирным кислотам относятся линолевая кислота (18:2, D9,12), линоленовая кислота (18:3,D9,12,15) и арахидоновая кислота (20:4,D5,8,11,14). Последняя является незаменимой только при недостатке линолевой кислоты, поскольку в норме она может синтезироваться из линолевой кислоты
У человека при недостатке в пище незаменимых жирных кислот описаны дерматологические изменения. Обычный рацион взрослых людей содержит достаточное количество незаменимых жирных кислот. Однако у новорожденных, которые получают рацион, обедненный жирами, отмечаются признаки поражения кожи. Они проходят, если в курс лечения включается линолевая кислота.
Случаи подобного дефицита наблюдаются и у пациентов, которые длительное время находятся на парентеральном питании, обедненном незаменимыми жирными кислотами. В качестве профилактики такого состояния достаточно, чтобы в организм поступали незаменимые жирные кислоты в количестве 1-2% от общей калорической потребности.
Синтез ненасыщенных жирных кислот из насыщенных с параллельным удлинением цепи.Десатурация проходит под действием микросомального комплекса ферментов, состоящего из трех компонентов белковой природы: цитохрома b5, цитохром b5-редуктазы и десатуразы, которые содержат в своем составе негемовое железо. В качестве субстратов используются НАДФН и молекулярный кислород.
Из этих компонентов образуется короткая цепь переноса электронов, с помощью которой на короткий период времени в молекулу жирной кислоты включаются гидроксильные группы. Затем они отщепляются в виде воды, в результате в молекуле жирной кислоты формируется двойная связь. Имеется целое семейство субъединиц десатуразы, которые специфичны к определенному месту введения двойной связи.
Количество ацетоацетата, которое восстанавливается в b-гидроксибутират, зависит от соотношения НАДН/НАД+. Восстановление это происходит под влиянием ферментаb-гидроксибутиратдегидрогеназы. Печень служит главным местом образования кетоновых тел благодаря высокому содержанию ГОМГ-КоА синтетазы в митохондриях гепатоцитов.
3Биосинтез ХС
ХС синтезируется гепатоцитами( 80%), энтероцитами (10%) , клетками почек (5%), и кожей.
В сутки образуется 0.3-1 г ХС( эндогенный пул).
Функции ХС:
Непременный участник клеточных мембран
Предшественние стероидных гормонов
Предшественник желчных кислот и витамина Д
Ежесуточно человек потребляет от 2-3г ХС. Процесс биосинтеза ХС включает в себя более 35 энзиматических реакций.
В них выделяют 3 стадии:
Превращение ацетил-КоА в мевалоновую кислоту
Образование сквалена из мевалоновой кислоты
Превращение сквалена в ХС
4.Регуляция -окисления
Конкуренция глюкозы и жирных кислот за использование в качестве субстратов: цикл Рэндэла. Увеличенное окисление жирных кислот ингибирует окисление глюкозы в клетках скелетных мышц и сердца за счет ингибирования пируватдегидрогеназы (соотношение ацетил~КоА/КоА-SH). При голодании такое явление призвано уменьшить утилизацию глюкозы периферическими тканями. Однако у людей с высоким уровнем СЖК это является одной из причин устойчивости к действию инсулина (к примеру, при диабете, беременности). С другой стороны, увеличение окисления глюкозы может ингибировать окисление жирных кислот. Это обусловлено тем, что регуляция поглощения жирных кислот митохондриями преимущественно осуществляется за счет контроля КПТI со стороны малонил-КоА, который выполняет роль аллостерического ингибитора этого фермента. Малонил-КоА - это начальный промежуточный продукт в синтезе жирных кислот, образованный из ацетил-КоА в цитоплазме. Избыток ацетил-КоА в митохондриях не может самостоятельно пройти в цитоплазму. Проход через митохондриальную мембрану становится возможным благодаря цитратному шунту. Ацетил-КоА карбоксилаза катализирует образование малонил-КоА. На эту реакцию расходуется СО2и АТФ. Таким образом, условия, которые способствуют липогенезу (наличие большого количества глюкозы), подавляют-окисление жирных кислот.
Гипергликемия частично подавляет липолиз. Энергетический выход окисления жирных кислот зависит от длины цепи.
Можно подсчитать энергетический выход -окисления жирных кислот. В каждом цикле реакций ацил-КоА укорачивается на 2 углерода и образуется по одной молекуле ФАДН2, НАДН.Н+и ацетил-КоА.
При окислении каждого из этих НАДН через дыхательную цепь образуется три молекулы АТФ, тогда как при окислении каждого ФАДН2- две молекулы АТФ, потому что в этом случае электроны поступают в цепь на уровне кофермента Q (см. "тканевое дыхание"). Напомним, что окисление ацетил-КоА в цикле трикарбоновых кислот дает 12 молекул АТФ. Таким образом, энергетический выход 1 цикла -окисления составляет 5 молекул АТФ + 12 молекул АТФ. Для подсчета энергетического выхода -окисления конкретной жирной кислотыс четным числом углеродных атомовнеобходимо знать количество циклов -окисления (оно составляет n/2 - 1, где n - число углеродных атомов в составе жирной кислоты) и молекул образующихся ацетил-КоА (оно составляет n/2). Из общей суммы АТФ необходимо вычесть одну молекулу АТФ, которая была затрачена на активацию жирной кислоты в начале всего процесса.
Реакции -окисления тесно сопряжены друг с другом. Промежуточные продукты неизбежно переходят из одной реакции в другую; кроме наличия субстратов других контролирующих механизмов для этих реакций нет. Уровень-окисления может возрастать при механической мышечной работе, при уменьшении соотношения ацетил-КоА/ацил-КоА, НАДН/НАД+и ФАДН2/ФАД.
Энергетический выход -окисления на примере пальмитиновой кислоты.Образование АТФ (2 АТФ/ФАДН2; 3 АТФ/НАДН; 12 АТФ/ацетил~КоА; таким образом для пальмитоил~КоА (жирная кислота с 16 С): 7 ФАДН2, 7 НАДН и 8 ацетил-КоА = 131 АТФ.
Расход АТФ на активацию - 1 АТФ (используется энергия гидролиза двух макроэргических связей), в ходе которой пальмитат превращается в пальмитоил-КоА. Таким образом, чистый энергетический выход для окисления пальмитата равен 130 АТФ.
5.
Наряду с глюкозой большое значение
в обеспечении организма энергией имеют
жиры. При голодании энергетические
расходы в основном покрываются за счет
жиров, тогда как глюкоза сохраняется
для снабжения энергией мозга. Жирные
кислоты угнетают поглощение глюкозы
мышцами. При гипогликемии происходят
мобилизация жирных кислот и увеличение
окисления их в мышцах при одновременном
снижении утилизации глюкозы, а прием
углеводов и повышение уровня глюкозы
в крови приводят к снижению липолиза и
усилению липогенеза. Цикл глюкоза —
свободные жирные кислоты — цикл Рэндла
— является одним из механизмов,
обеспечивающих гомеостаз глюкозы (схема
7.). Повышенное окисление свободных
жирных кислот в мышечной ткани приводит
к истощению запасов НФД+, что способствует
ингибированию цикла Кребса и увеличению
внутриклеточного содержания цитрата
и ацетил-СоА. Последний в свою очередь
угнетает активность пируватдегидрогеназы,
вследствие чего пируват конвертируется
в лактат или аланин (см. схему 2.6).
Повышенное содержание цитрата, которое
образуется в цикле Кребса из ацетил-СоА
и оксалоацетата, угнетает активность
фосфофруктокиназы, способствуя повышению
концентрации глюкозо-6-фосфата, ингибируя
гексокиназу, снижая утилизацию глюкозы
и соответственно гликолиз.
6.
Нарушение переваривания и всасывания липидов,его проявления
В основе нарушения переваривания и всасывания липидов лежат три группы патологических процессов:
1) в поджелудочной железе, сопровождающиеся дефицитом панкреатической липазы;
2) в печени- при закупорке желчных протоков и фистуле желчного пузыря, приводящие к дефициту желчи;
3) в кишечнике, сопровождающиеся снижением метаболической активности слизистой оболочки, где локализованы ферменты синтеза ТГ.
3) в кишечнике, сопровождающиеся снижением метаболической активности слизистой оболочки, где локализованы ферменты синтеза ТГ.
В соответствии с этим различают панкреатическую,гепатогеннуюиэнтерогенныеформыстеаторей.Стеаторея- нарушение переваривания жиров
Панкреатическая стеатореявызывается дефицитом панкреатической липазы, что наблюдается прихроническом панкреатите, врожденной гипоплазии пакреас и муковисцедозе,когда наряду с другими железами поражена и поджелудочная железа.
Панкреатическая стеатореяхарактеризуется высоким содержанием в калеТГпри обычном содержаниижелчных пигментов.
Гепатогенная стеатореянаблюдается приврожденной атрезии желчных путей, механических желтухах, гепатитах, циррозах печени. Вызываетсядефицитомжелчных кислот,отмечается высокое содержание солейжирных кислот(мыл),отсутствиеили низкая концентрацияжелчных пигментов.
Энтерогенная стеатореяотмечается прицелиакии, абеталипопротеинемии, интестинальной лимфангиэктазии, интестинальной липодистрофии, амилоидозе и обширной резекции тонкого кишечника
Энтерогенная стеаторея--характеризуется увеличением содержания в калеСЖК,при обычной окраске( нормальное содержаниежелчных пигментов).