Химическая структура глюкокортикоидов

Классификация

1) Природные

Кортизон Гидрокортизон (кортизол)

2) Синтетические

а) средней длительности

Преднизолон Метилпреднизолон

б) длительного действия

Дексаметазон Триамцинолон Бетаметазон

в) для местного применения

Флуоцинолон (Синафлан)

г) ингаляционного применения

Беклометазон

Фармакокинетика. Противовоспалительный эффект ГК связан с наличием гидроксильной группы в 11-м положении. Именно ее наличие и позволяет использовать кортизон и его производные как средства противовоспалительной терапии.

Кортизон и его синтетические аналоги эффективны при пероральном пути введения. С целью более быстрого получения высокой концентрации кортикостероидов в крови используют водорастворимые формы ГК или их суспензии. Незначительные изменения в химической структуре могут привести к существенному изменению абсорбции и продолжительности действия.

В плазме 90% кортизола обратимо связываются с белками двух типов – глобулинами (гликопротеин) и альбуминами. Глобулин имеет высокий аффинитет, но низкую связывающую способность, в то время как альбумины, наоборот, имеют низкий аффинитет, но высокую связывающую способность.

Метаболизм ГК сходен и может осуществляться несколькими путями, основной возможен лишь в печени, другой – и во внепеченочных тканях и даже в почках. Неактивные метаболиты глюкокортикоидов элиминируются через почки.

Микросомальные ферменты печени метаболизируют ГК до неактивных соединений, которые затем экскретируются почками. Метаболизм в печени усиливается при гипертиреозе и индуцируется фенобарбиталом и эфедрином. Гипотиреоз, цирроз, сопутствующее лечение эритромицином или олеандомицином ведут к снижению печеночного клиренса ГК. У больных с печеночно-клеточной недостаточностью и низким альбумином сыворотки в плазме циркулирует значительно больше несвязанной формы преднизолона.

При стрессах (инфекция, хирургическое вмешательство, гипогликемия) кора надпочечников способна увеличить синтез и секрецию ГК максимально в 10 раз. Цирроз печени уменьшает связывание кортизола, тогда как беременность, напротив, уменьшает долю его свободной фракции. У пациентов с гипогликемией следует уменьшать дозу ГК. Побочные эффекты у больных, получающих кортикостероиды, всецело определяются количеством именно свободной фракции. Вероятно, различная активность ГК определяется также разной степенью связывания с белками плазмы. Так, большая часть природного кортизола находится в связанном состоянии, тогда как только 3% метилпреднизолона и менее 0,1% дексаметазона связывается с транскортином. Фторированные соединения (метазоны) образуют группу с самой сильной ГК-активностью, известной до сих пор. Аналогичный препарат, содержащий в качестве галогена хлор, – беклометазон – особенно показан для локального эндобронхиального применения. Именно этерификация позволила получить препараты с пониженной всасываемостью для локального применения в дерматологии (флюоцинолона пивалат). Сукцинаты или ацетониды водорастворимы и применяются в виде препаратов для инъекций (например, преднизолона сукцинат) или как депо-препараты (триамсинолона ацетонид).

Сравнение параметров некоторых глюкокортикоидных препаратов.

Все синтетические кортикостероиды обладают в различных соотношениях как глюкокортикоидной, так и минералокортикоидной активностью. Можно сказать, что желательный противовоспалительный эффект препаратов кортикостероидов коррелирует с их глюкокортикоидной активностью, тогда как нежелательные эффекты задержки жидкости и потери калия связаны с минералокортикоидными свойствами. Таким образом, если исключить заместительную терапию при надпочечниковой недостаточности, препараты кортикостероидов с преобладанием глюкокортикоидных эффектов имеют предпочтение над препаратами со значительным минералокортикоидным эффектом.

Знание эквивалентных дозировок кортикостероидов позволяет в случае надобности заменить один препарат другим. Существовавший ранее принцип — «таблетка за таблетку» (то есть при необходимости перевести больного на другой глюкокортикоид ему назначали столько же таблеток нового препарата, сколько он получал до замены) — в настоящее время не действует. Это объясняется внедрением в клиническую практику лекарственных форм глюкокортикоидов с разным содержанием действующего начала

В медицинской литературе широко распространены термины: «низкие» дозы глюкокортикоидов, «высокие» и т.д. О «низких» дозах кортикостероидов говорят в том случае, если суточная доза не превышает 15 мг (3-х таблеток) преднизолона (или эквивалентной дозы любого другого препарата). Такие дозы обычно назначаются для поддерживающего лечения. Если суточная доза преднизолона составляет 20—40 мг (4—8 таблеток), говорят о «средних» дозах глюкокортикоидов, а более 40 мг/сут — о «высоких». Значения, близкие к приведенным, получают и при расчете суточной дозы кортикостероидов на 1 кг массы тела больного. Условной границей между «средними» и «высокими» дозами является 0,5 мг преднизолона на 1 кг массы тела больного в сутки.