4. Рекомендуемая литература по теме занятия

Основная литература

1. Материалы лекций.

2. Харкевич, Д.А.. Фармакология / Д.А. Харкевич. – М., 2008. – С. 279-311.

3. Машковский, М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский. – М., 2006. – С. 369-393.

Дополнительная литература

1. Харкевич, Д.А. Руководство к лабораторным занятиям по фармакологии / Д.А. Харкевич. ─ М., 2004. ─ 450 с.

2. Харкевич, Д.А. Фармакология (тестовые задания) / Д.А. Харкевич. ─ М., 2005. ─ 455 с.

3. Воронов, Г.Г. Общая фармакология: вопросы, ответы, тесты / Г.Г. Воронов, Д.А. Рожденственский. – Мн., 2003. – 272 с.

4. Вдовиченко, В.П. Фармакология и фармакотерапия / В.П. Вдовиченко. - Мн., 2012. - 811 с.

5. Фармакотерапия. Клиническая фармакологи / Под редакцией Г.Фюлграфф, Д.Палм. – Мн., 1996. – С. 47-83, 100-115.

5. Вопросы для самоподготовки

Вопросы по базисным знаниям

1. Перечислить основные функции сердца.

2. Дать определение сердечной недостаточности.

3. Перечислить основные симптомы сердечной недостаточности.

4. Дать определение нарушения сердечного ритма.

5. Перечислить причины сердечных аритмий.

6. Как влияют адренергическая и холинергическая иннервация на функции сердца?

Вопросы по изучаемой теме

1. Классификация кардиотонических средств.

2. Действие сердечных гликозидов на сердце.

3. Механизм действия сердечных гликозидов.

4. Сущность терапевтического действия сердечных гликозидов при сердечной недостаточности.

5. Признаки токсического действия сердечных гликозидов.

6. Основные принципы фармакотерапии интоксикации сердечными гликозидами.

7. Отличия в действии на функции сердца и гемодинамику средств гликозидной и негликозидной природы.

8. Основные показания к применению кардиотонических средств.

9. Классификация противоаритмических средств.

10. Показания к применению противоаритмических средств.

11. Какие неспецифические средства используются как средства этиотропной терапии при лечении аритмий?

Темы УИРС:

1. Сравнительная характеристика сердечных гликозидов.

2. Фармакотерапия брадиаритмий.

Дидактические средства для организации самостоятельной работы студентов

1. Компьютерная база данных.

2. Стенды: кардиотонические и противоаритмические средства

3. Таблицы: «Растения и препараты, содержащие сердечные гликозиды»

• «Эффекты сердечных гликозидов при сердечной недостаточности»

• «Сравнительная характеристика сердечных гликозидов наперстянки и строфанта»

4. Задачи, тестовый контроль.

5. Задания для самостоятельной работы студентов.

6. Схемы: «Предполагаемый механизм кардиотонического действия сердечных гликозидов»

• «Основная направленность действия ряда средств с противоаритмической активностью и их применение»

• «Проводящая система сердца»

• «Влияние противоаритмических средств на электрофизиологические параметры сердца»

• «Влияние холинергической и адренергической иннервации на функции сердца»

6. Учебный материал

Сердечная недостаточность — типовая форма патологии, при которой сердце не обеспечивает потребности органов и тканей в адекватном (их функции и уровню пластических процессов в них) кровоснабжении. Проявляется меньшей, в сравнении с потребной, величиной сердечного выброса и циркуляторной гипоксией.

Схема 1. Основные группы причин сердечной недостаточности

Классификация кардиотонических средств

I. Кардиотонические средства гликозидной структуры (сердечные гликозиды):

Препараты наперстянки: дигоксин, дигитоксин, целанид

Препараты строфанта: строфантин

Препараты ландыша: коргликон

I I. Кардиотонические средства негликозидной структуры:

Средства, стимулирующие β₁ –адренорецепторы: добутамин; допамин (дофамин), который помимо стимуляции дофаминовых рецепторов обладает адреномиметическими свойствами.

Ингибиторы фосфодиэстеразы: милринон, амринон

Сердечные гликозиды

Сердечные гликозиды — широко применяемая группа препаратов с положительным инотропным действием.

Химическая структура. Сердечные гликозиды являются стероидными кардиотоническими соединениями растительного происхождения и при гидролизе расщепляются на 2 части:

1. сахарную (гликон) – определяет фармакокинетику, обусловливает растворимость и фиксацию в миокарде;

2. несахарную (агликон или генин) – определяет фармакодинамику, обусловливает кардиотонический эффект.

Классификация сердечных гликозидов основана на их фармакокинетических свойствах. Различают:

1. неполярные (жирорастворимые): дигитоксин

2. относительно полярные: дигоксин, целанид

3. полярные (водорастворимые) препараты: строфантин, коргликон.

Таб. 1. Сравнительная характеристика полярных и неполярных препаратов.

Свойство	Полярные препараты	Относительно полярные препараты	Неполярные препараты
Растворимость	водорастворимые	в воде и липидах	жирорастворимые
Длительность действия	кратковременно	5-7 дней	10-14 дней
Всасывание в ЖКТ	-/±	+	++
Связь с белками крови	Незначительное количество или не связываются	20-40 % (для дигоксина)	Преимущественно в связанном виде (>90%)
Элиминация	почками	преимущественно почками	с желчью
Способность к кумуляции	нет	возможно	высокая
Путь введения	только в/в	в/в и per os	per os
Время наступления эффекта	быстро	медленнее, чем у полярных; быстрее, чем у неполярных	медленно

Токсичность неполярных гликозидов возрастает при заболеваниях печени, а водорастворимых — при заболеваниях почек.

Механизм действия. Сердечные гликозиды блокируют Na⁺/K⁺-АТФазу → нарушение тока Na⁺ и K⁺: внутри клетки снижение концентрации К⁺ и повышение концентрации Na⁺ → снижение разницы между внутри- и внеклеточной концентрацией Na⁺ → снижение трансмембранного Na⁺/Ca²⁺ обмена → снижение интенсивности выведения Са²⁺ из клетки и повышение его концентрации → кардиотонический эффект

Этот механизм могут дополнить два других:

1. облегчение входа Са²⁺ через потенциалзависимые кальциевые каналы мембраны

2. воздействие на саркоплазматический ретикулум, результатом которого является активизация выделения Са²⁺ из внутриклеточных депо.

2K⁺ Na⁺ Ca-канал

―

3Na⁺ Ca²⁺

Ca²⁺

Рис. 1. Механизм действия сердечных гликозидов

Фармакодинамические эффекты.

Кардиальные эффекты:

1. положительный инотропный: увеличение силы и скорости сокращения миокарда → повышение УО и МОК и укорочение систолы

2. положительный батмотропный: повышение возбудимости миокарда

3. отрицательный хронотропный: снижение автоматизма → снижение ЧСС → удлинение диастолы

4. отрицательный дромотропный: снижение проводимости → снижение частоты сокращения желудочков

Снижение ЧСС при использовании сердечных гликозидов связано с:

1. активацией барорецепторов дуги аорты вследствие повышения ударного объема сердца,

2. прямой активацией центра блуждающего нерва в продолговатом мозге,

3. замедлением атриовентрикулярной проводимости.

Увеличение диастолы положительно влияет на кровенаполнение желудочков и кровоснабжение миокарда.

Экстракардиальные эффекты:

Ингибирование Na+/К+-АТФазы в клетках эпителия почечных канальцев → уменьшение реабсорбции Na+ → увеличение диуреза (в терапевтических дозах этот эффект проявляется слабо и не имеет существенного клинического значения).

Повышение УО, МОК → улучшение кровоснабжения почек → увеличение клубочковой фильтрации → увеличение диуреза → уменьшение отеков

Угнетение симпатоадреналовой системы → вазодилатирующий эффект, снижение активности РААС

Ингибирование Na+/К+-АТФазы гладкомышечных клеток → повышение тонуса гладкой мускулатуры

Показания.

1. Острая (редко) и хроническая сердечная недостаточность

2. Суправентрикуляные тахиаритмии (мерцание и трепетание предсердий, пароксизмальной наджелудочковой тахикардии).

Противопоказания.

Абсолютные

1. Интоксикация сердечными гликозидами

2. Аллергические реакции на сердечные гликозиды

3. АВ-блокада

4. Синусовая брадикардия <50 уд/мин

Относительные:

1. СССУ

2. Синдром WPW

3. Брадиаритмия

4. Острый период инфаркта миокарда: СГ могут увеличить зону ишемии и некроза. Повышение сократительной способности миокарда ишемизированных (околоинфарктных) зон при использовании сердечных гликозидов в условиях недостаточного снабжения клеток кислородом приводит к истощению энергетических запасов и может вызвать их повреждение и гибель, хотя они могли бы выжить при сниженной нагрузке.

5. Гипокалиемия, гиперкальциемия: повышают риск развития гликозидной интоксикации

6. Почечная недостаточность

7. ИБС (за исключением постинфарктного и атеросклеротического кардиосклероза с ХСН)

Применение и подбор адекватных доз.

Дигитализация – достижение насыщающей дозы сердечных гликозидов. Методы дигитализации:

1. Быстрый: в течение суток назначают насыщающую дозу гликозида с последующим пе­реходом со второго дня на поддерживающую дозу,

2. Средний: насыщающая доза вводится в течение 3-4 суток с последующим переходом на поддерживающую дозу

3. Медленный: назначается средняя поддерживающая доза препарата, полный терапевтический эффект наступает к 5-7 дню.

Наиболее распространенным является медленный темп дигитализации в связи с наименьшим риском развития побочных эффектов и интоксикации

Гликозидная интоксикация.

Основная причина гликозидной интоксикации – малая терапевтическая широта. Механизм гликозидной интоксикации – угнетение (на 60% и более) мембранной Na⁺,К⁺-АТФазы кардиомиоцитов и нейронов (в первую очередь) и накопление в клетках ионов кальция.

Симптомы интоксикации сердечными гликозидами:

• ССС: нарушение сердечного ритма, проводимости, корытообразное смещение сегмента ST на ЭКГ книзу от изолинии

• Желудочно-кишечный тракт: тошнота, рвота, анорексия, боли в животе

• ЦНС: головная боль, утомляемость, бессонница, апатия, бред, галлюцинации и т.д.

• Зрительная функция: ксантопсия, фотофобия, выпадение полей зрения, мидриаз и т.д.

Больные умирают, как правило, из-за сердечной блокады или фибрилляции желудочков.

Лечение гликозидной интоксикации

1. Отмена препарата

2. Унитиол внутримышечно. Является антидотом сердечных гликозидов. Механизм действия: восстанавливает активность Na⁺,К⁺-АТФазы за счет связывания гликозидов с SH-группами.

3. Антитела к сердечным гликозидам (дигибит, диготоксоза) внутривенно. Механизм действия: связывают и выводят сердечные гликозиды.

4. Антиаритмическая терапия

• Препараты К⁺ (раствор KCL, панангин) внутривенно. Для коррекции гипокалиемии и купирования тахиаритмий.

• Дифенин (дифенгидатоин) внутривенно или внутрь. Оптимальный антиаритмический препарат при интоксикации сердечными гликозидами

• Лидокаин внутривенно. Для купирования желудочковой экстрасистолии или желудочковой пароксизмальной тахикардии

• Анаприлин (неселективный β-адреноблокатор) внутривенно или внутрь (реже) под контролем ЭКГ и АД. Для купирования суправентрикулярной тахикардии, суправентрикулярной и желудочковой пароксизмальной тахикардии.

• Этмозин внутривенно или внутрь. Для купирования экстрасистолической аритмии в угрожающих жизни ситуациях.

• Атропин внутривенно. Для лечения атриовентрикулярной блокады.

5. Препараты, связывающие ионы кальция (динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты – Na₂ЭДТА) внутривенно. Для уменьшения гиперкальциемии.