Типы генетических мутаций

Разновидность	Положение	Последовательность	Примечание
Замена азотис­тых оснований	Кодирующая область	Миссеномута-ция	Реализация оши­бочной информа­ции в кодирова­нии аминокислот ведет к изменению функции белка
Замена азо­тистых осно­ваний	Кодирующая область	Бессмыслен­ный кодон	Передача стоп-сиг­нала прекращает белковый синтез
Замена азо­тистых осно­ваний	Область сплай­синга	Сплайсинго­вая мутация	Потеря экзона ве­дет к потере белко­вой функции
Потеря/до­бавление од-ного-двух оснований	Кодирующая и и/или сплай-синговая об­ласти	Рамочная мута­ция, сплайсин­говая мутация	Кодирующая по­следовательность вне рамки прекра­щает синтез белка
Малые или большие де-леции, пере­группировки	Кодирующая и/или сплайсинговая области: данные му­тации могут захватывать области от трех оснований в кодирующей или сплайсинговой области до нескольких миллионов оснований, включая целые гены или не­сколько различных генов. В последнем случае эти изменения накладываются с хромосомными удаления­ми и перестановками

Обычно мутация ведет к потере функции белка или уменьшению активности фермента. Очень редко может быть обратный эффект — увеличение времени жизни проте­ина или увеличение его сродства к лиганду или субстрату. Последствия такой мутации для клеточного фенотипа так же вредны, как и изменение функции.

Известно, что клетки с дефектными механизмами репа­рации имеют увеличенную чувствительность к генотокси-ческим агентам и, следовательно, будут иметь повышенную частоту мутаций. У индивидуумов с наследственными де­фектами ДНК выявляется увеличенная чувствительность к генотоксическому воздействию, увеличенный уровень хро­мосомных аберраций и мутаций в соматических клетках, указывающие на хромосомную неустойчивость и предрас­положенность к раку. Эти нарушения выражаются в виде пигментной ксеродермы, синдрома Коккейна (Соскаупе), атаксии, телеангиэктазии, анемии Фанкони и синдрома Блума.

К примеру, синдром Блума связан с дефектом гена, коди­рующего на 15-й хромосоме аминокислотную последова­тельность ДНК-лигазы. Данное нарушение не является кри­тическим, однако неспособность восстанавливать дефекты ДНК ведет к ее нестабильности, увеличенной частоте мута­ций и увеличенному риску онкологических заболеваний.

Репликация, транскрипция и репарация ДНК являются интегрированными процессами, которые имеют много об­щего. Появление повреждений в ДНК останавливает репли­кацию и транскрипцию, пока поврежденные участки не бу­дут восстановлены. Повреждения в системе репарации ДНК могут привести к гибели клетки, а ее выживание - к мута­ции, аномальностям хромосом и геномной неустойчивости. Неполное восстановление или ошибочная репарация могут вести к различным типам мутаций. Например, если произо­шел двунитевой разрыв ДНК и в последствии он не был ре-парирован, это может привести к нарушению структуры хромосом. Если же такие повреждения были неправильно репарированы, это приведет к образованию дицентри-ческих хромосом или к хромосомным транслокациям. Азо­тистые основания с аддуктами или их другие структурные модификации могут быть ошибочно опознаны ферментами репликации, что приведет к замене самих оснований. На­пример, поврежденное основание 8-ОН-дезоксигуанин мо­жет образовать ошибочную комплементарную пару с адени-

АТ-ЦПф,

ГЦ-ЦП

ГЦ-ТА

АТ-ТАХч^:^

ном, вызывая замену ГЦ-ТА во вновь синтезируемой моле­куле ДНК, а О^б-метил-гуанин может ошибочно образовы­вать пару с тимином, что ведет к замене ГЦ-АТ. Такие заме­ны способны увеличить число ошибок (так называемые бес­смысленные мутации).

Определение спектра и частоты мутаций представляет интерес с точки зрения идентификации генотоксических аген­тов в отношении определенных локусов хромосом (рис. 6.6, а, б). Такие мутационные спектры могут служить в будущем клю­чом для идентификации мутагенов окружающей среды, действующих на людей ш у1уо.