- •1.1. Еволюція хімії лікарських засобів
- •1.2. Предмет та об’єкти дисципліни «Органічний синтез лікарських засобів»
- •2.1. Сучасні вимоги до лікарських препаратів
- •2.2. Стратегія органічного синтезу ЛР
- •2.3. Загальні принципи комп’ютерного пошуку та конструювання ЛЗ
- •2.4. Схема розробки нового лікарського препарату
- •2.5. Особливості органічного синтезу лікарських субстанцій
- •3.1 Вплив функціональних груп на біологічну активність молекули
- •3.1.1. Вплив алкільних груп
- •3.1.2. Ефект галогенів
- •3.1.3. Вплив гідроксильних груп
- •3.1.5. Вплив аміногруп.
- •3.1.6. Дія кислотних угруповань
- •3.1.7. Вплив ненасичених зв’язків
- •5.1.1. Галогенпохідні в якості засобів для наркозу
- •5.1.2. Дихлороетиламінний фармакофор та його роль в створенні протипухлинних засобів
- •Етери та естери
- •5.3. Альдегіди та кислоти. Вітаміни F и В15
- •6.2. Пептиди
- •6.4. Похідні γ-аміномасляної кислоти.
- •6.5. Інші амінокислоти у фармацевтичних препаратах
- •7.1. Заміщені циклогексани
- •7.2. Камфора
- •7.3. Похідні адамантану
- •7.4. Стероїди з циклопентафенантреновою структурою. Вітамін D
- •8.1. Антисептики фенольного ряду
- •8.2. Аміноспирти ароматичного ряду
- •8.2.1. Аміноалкілбензени, похідні амфетаміну
- •8.2.2. Синтез адреноблокаторів фенольного ряду (анаприлін)
- •8.2.3. Похідні п-амінофенолу
- •8.3. Похідні бензенової та саліцилової кислот
- •8.4. Похідні п-амінобензенових кислот
- •8.4.1. Протитуберкульозні засоби – похідні п-амінобензенової кислоти
- •8.4.2. Анестетики на основі п-амінобензенової кислоти
- •8.5. Похідні сульфанілової кислоти
- •8.6. Антигістамінні препарати ряду діарилметану
- •8.7. Оксопохідні нафталену
- •9.1.1. Синтез протипухлинних речовин групи азирідину та оксирану
- •9.1.2. Антибіотики, що містять чотиричленне азетидинове ядро
- •9.2. Лікарські речовини на основі п'ятичленних гетероциклів
- •9.2.1. Аскорбінова кислота
- •9.2.2. Антибактеріальні нітрофурани
- •9.2.3. Противиразкові препарати з фурановим фрагментом (ранітидин, лупітидин)
- •9.2.4. Похідні піролу та індолу
- •9.2.5. Похідні піролідину в якості ноотропних та антигіпертензивних засобів
- •9.2.6. Похідні імідазолу та бензімідазолу
- •9.2.7. Похідні піразолу
- •9.2.8. Похідні тіазолу. Вітамін В1
- •9.3. Похідні шестичленних гетероциклів
- •9.3.1. Похідні бензопірану
- •9.3.2. Токофероли (вітамини групи Е)
- •9.3.3. Похідні піридину, хіноліну та ізохіноліну
- •9.3.4. Похідні піримідину
- •Похідні піримідинів з антивірусною (антиСНІД-овою) активністю
- •9.3.5. Похідні бензотіазинів.
- •9.3.6. Пуринові основи
- •9.4. Синтез лікарських засобів з семичленним гетероциклом. Похідні дибензодіазепінового ряду
- •9.5. Лікарські засоби – похідних біциклооктану.
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
33 |
(C6H10O5)n |
H2O |
1 |
n C H O |
|
H2O |
nC H O |
|
|
|
2n C H OH+ 2n CO |
|||||
|
|
|
11 |
|
6 |
|
|
||||||||
|
2 |
|
|
|
|||||||||||
|
enzym |
12 |
22 |
enzym |
6 |
12 |
enzym |
2 |
5 |
2 |
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
Крохмаль |
|
Мальтоза |
|
|
Глюкоза |
|
|
|
|
|
|
Отриману таким чином «бражку», що містить від14 до 18%-ів спирту, ректифікують і очищають на активованому вугіллі. Звичайний етиловий спирт має концентрацію 95 – 96%-ів. Одержати спирт більш високої концентрації звичайною фракційною перегонкою неможливо, тому що він утворює з водою
азеотропну |
суміш, що містить 95,5%-ів |
спирту |
і4,5%-ів води, яка має |
температуру |
кипіння 78°С (чистий 100%-ий |
спирт |
має температуру кипіння |
78,3°С). |
|
|
|
Гліцерин – 1,2,3-пропантріол – триатомний спирт, відкритий у 1779 році
В. Шеєле; його |
будову |
було встановлено |
1836в році М. |
Бертло |
та Ш.А. |
|||||||
Вюрцем. Гліцерин може |
бути отриманий |
гідролізом |
жирів |
відповідно до |
||||||||
рівняння: |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
CH2 |
OCOOR |
3 H2O |
|
CH2 |
OH |
|
|
|
|||
|
CH |
|
OCOOR' |
|
|
|
CH |
|
OH + RCOOH + R'COOH + R''COOH |
|||
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
OCOOR'' |
|
|
|
|
|
OH |
|
|
|
CH2 |
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
CH2 |
|
|
|
Як альтернативний спосіб, який зберігає харчові продукти (жири) можна розглядати метод одержання цієї сполуки синтетичним шляхом, виходячи з пропену:
|
|
|
Cl2 , t o |
|
|
|
|
|
|
|
HOCl |
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
H2O |
CH2OH-CH=CH2 |
|
|||||||||||
CH3-CH=CH2 |
|
CH2Cl-CH=CH2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
CH2 |
OH |
|
|
|
|||||||||||
|
|
CH2OH-CH2Cl-CH2OH |
H2O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
CH |
|
OH |
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
OH |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
CH2 |
|
|
|
|
|
|||
|
Хлоруванням пропілену при450 – 500°С одержують алілхлорид. При |
|
|||||||||||||||||
приєднанні до останнього хлорнуватистої кислоти утворюються хлоргідрини, |
|
||||||||||||||||||
омилення яких дозволяє одержати гліцерин. |
|
|
|
|
|
||||||||||||||
|
Гліцерин розбавлений водою діє як пом’якшувальний засіб для шкіри. У |
|
|||||||||||||||||
фармацевтичній |
промисловості |
гліцерин |
широко |
застосовується |
д |
||||||||||||||
виробництва нітрогліцерину; в якості |
|
розчинника, що добре змішується з |
|
||||||||||||||||
водою, як основа для мазей, в якості консерванту для ферментів та вакцин. |
|
Етери та естери
Для загальної анестезії вже більше160 років використовується ефір (діетиловий етер, сірчаний ефір), який зробив революцію в хірургічній практиці того часу. Тривале вдихання парів етеру викликає втрату свідомості, що й використав 30 вересня 1846 року для видалення зуба американський лікар В. Т.
34
Мортон за пропозицією іншого лікаря і вченого. Т.Ч Джексона. Місяцем пізніше Д.К. Уоррен у Массачусетському шпиталі блискуче продемонстрував
значення ефіру для хірургії. В Росії |
ефір для наркозу вперше застосували в |
|||||||||||
1847 році Ф.І. Іноземцев та М.І. Пирогов. |
|
|
||||||||||
Діетиловий етер отримують нагріванням етанолу за наявності сульфатної |
||||||||||||
кислоти (саме |
тому |
його |
|
часто |
|
називали сірчаним )ефіром. Проміжним |
||||||
продуктом реакції є етилсульфатна кислота: |
|
|
||||||||||
C H OH |
+ H |
SO |
|
t o |
|
C H OSO H |
||||||
4 |
|
|
|
|
||||||||
2 |
5 |
2 |
|
|
|
|
t o |
2 |
5 |
3 |
||
C2H5OSO3H + C2H5OH |
|
|
|
|
|
C2H5OC2H5 + H2SO4 |
||||||
|
|
|
|
|
||||||||
Етилсульфатна |
|
|
|
|
|
|
|
|
Діетиловий етер |
|||
кислота |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
В цьому процесі сульфатну кислоту можна замінити органічними сульфокислотами, фосфатною кислотою, безводним хлоридом цинку, тощо.
Діетиловий етер – легкозаймиста речовина, яка з повітрям утворює вибухонебезпечні суміші. На сонячному світлі легко окиснюється, утворюючи ацетальдегід, який отруйніший за ефір, та пероксиди, які можуть бути причиною вибухів при роботі з ефіром. Ці властивості в деякій мірі обмежують застосування ефіру в якості загального анестетика. Крім засобу для анестезії, діетиловий етер широко використовується в якості розчинника в багатьох
фармацевтичних процесах, він чудово розчиняє жири. |
|
|
|||
Складні ефіри(естери) нітритної та нітратної кислот |
з - одноі |
||||
поліатомними |
спиртами |
широко |
відомі |
як |
швидкодіюч |
коронаророзширювальні засоби. Такі засоби називаються антиангінальними
(angina pectoris – стенокардія, грудна жаба, angina – задуха). Для купіювання нападів стенокардії (від грец. stenos – вузький, kardia – серце) – однієї з форм прояву ішемічної хвороби серця– використовуються органічні нітрати та
нітрити. До |
цього |
класу |
сполук |
належить |
амілнітрит(ізоамілнітрит, |
ізопентиловий |
естер |
нітритної |
кислоти). Синтезують |
його з ізоамілового |
спирту, який під дією сульфатної кислоти утворює алкілсульфатну кислоту, яка в свою чергу, за допомогою нітриту натрію перетворюється на ізоамілнітрит:
H3C |
|
|
|
OH + H2SO4 |
|
|
H C |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
NaNO2 |
|
|
CH |
|
CH2 |
CH2 |
|
|
3 |
CH |
|
CH |
|
CH |
|
O |
|
SO H |
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||
H3C |
|
|
- H2O H C |
2 |
2 |
|
3 |
- NaHSO |
4 |
|||||||||||
|
|
H3C |
|
3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
H3C CH CH2 CH2 O NO
Ізоамілнітрит
Ізоамілнітрит (амілнітрит) застосовують як судинорозширювальний засіб при нападах стенокардії. Також важливо знати, що цю сполуку застосовують при отруєннях ціанідами.
|
|
|
|
|
|
|
35 |
Серед |
естерів |
нітратної |
кислоти |
в |
першу |
чергу |
застосову |
нітрогліцерин, |
ериніт, а |
також |
нітросорбід. Полінітрати |
гліцерину |
|||
(нітрогліцерин) і тетрагідроксиметилметану (ериніт) виробляють етерифікацією |
|||||||
відповідних |
поліолів |
нітруючою |
сумішшю |
за |
низької |
темпера |
|
(застосовують охолодження): |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
CH2 |
OH |
|
|
|
|
|
|
|
HNO , H SO |
|
|
|
|
|
CH |
|
ONO2 |
|
||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
2 |
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
3 |
2 |
|
4 |
|
|
|
|
|
|
ONO2 |
|
|||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
R |
|
|
C |
|
|
OH |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
R |
|
C |
|
|
|
|||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
- H2O |
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
CH2 |
OH |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
CH2 |
ONO2 |
|
||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
R=H |
|
|
|
– Нітрогліцерин; |
|
||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
R=CH2ONO2 – Ериніт |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||
Нітросорбіт |
|
|
(2,5-динітрат-1,4;3,6-діангідро-D-сорбіту) добувають |
з |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
глюкози за схемою: |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||
H C O |
|
|
|
|
|
|
|
|
H2C |
|
OH |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
H2C |
|
O |
|
|
|
|||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
H |
|
|
|
C |
|
|
|
OH |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
H |
|
|
C |
|
|
ONO2 |
|
|
|||||||||||
H |
|
|
C |
|
|
OH |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
HO |
|
|
C |
|
H |
|
|
|
|
H |
|
|
HO |
|
|
|
|
C |
|
H |
|
HNO3, H2SO4 |
|
|
|
O |
|
|
C |
|
H |
|
|
|||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
H |
|
|
C |
|
|
OH |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
H |
|
|
C |
|
|
OH |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
H |
|
C |
|
O |
|
|
|
|
|||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
H |
|
C |
|
OH |
|
|
|
|
|
|
|
|
H |
|
C |
|
OH |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
H |
|
C |
|
ONO2 |
|
|||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||
|
|
|
|
|
CH OH |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
CH2OH |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
CH2 |
|
|||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||||
2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
D-Глюкоза |
|
|
|
|
|
|
|
|
D-Сорбіт |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Нітросорбід |
|
Нещодавно було встановлено, що нітроефіри є лише проліками, які легко перетворюються в організмі в нітрат-аніони, які відновлюються гемоглобіном крові та залізовмісними ферментами до монооксиду азоту NO.
NO розслаблює гладкі м'язи судин, знижує кров'яний тиск і знімає
ішемічні болі серця. За |
останні 15 років |
склалося |
уявлення, що NO є |
|
||
ендогенною |
молекулою |
з |
функціями |
сигналу |
міжклітинної . |
взаємоді |
Монооксид азоту виконує в організмі роль нейромедіатора, розвиває імунні реакції і бере участь в системі довготривалої пам.'ятіВ даний час ведуться активні роботи по синтезу та пошуку нових лікарських речовин, що генерують NO в організмі.
До біологічно важливих аміноспиртів належить холін (2-аміноетанол). Ця сполука у вигляді четвертинної солі ацетилхоліну є основним нейромедіатором в парасимпатичній нервовій системі, що здійснює нервово-м’язову передачу.
O
+ -
N(CH3)3 Cl
H3C O
Ацетилхолін гідрохлорид