68
8.2.3. Похідні п-амінофенолу
Найважливішими препаратами цієї групи до останнього часу були фенацетин та парацетамол. Фенацетин, а пізніше парацетамол, були запроваджені в лікувальну практику як антипіретики на замінуN-ацетаніліду (антифебрину), що був однією з перших синтетичних речовин жарознижуючою та болевгамовуючою дією. Проте, в організмі антифебрин легко перетворювався на анілін– небезпечну токсичну речовину. Введення гідроксита етоксигрупи обумовило значне зниження токсичності, особливо це стосується парацетамолу [N-(4-гідроксифеніл)ацетаніліду)].
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
O |
||||||||||
|
|
|
NH |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
C |
|
|
CH3 |
NH |
|
C |
|
|
CH3 |
|
|
|
NH |
|
C |
|
|
CH3 |
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
HO |
|
|
|
|
|
|
C2H5O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
Антифебрин |
|
Парацетамол |
|
|
|
|
|
|
|
Фенацетин |
|||||||||||||||||||
Фенацетин широко застосовувався до кінця 1990-х років, проте, в наш час у більшості країн він знятий з виробництва у зв’язку з його нефротоксичністю. Парацетамол (панадол) є розповсюдженим ненаркотичним анальгетиком. Механізм дії цієї сполуки добре вивчений, доведено його ефективність в якості
жарознижуючого та анальгетичного засобу. Цей ЛЗ входить до багатьох комбінованих лікарських форм разом з ацетилсаліциловою ,кислотою анальгіном, кофеїном, тощо.
Парацетамол може бути отриманий ацилюванням п-амінофенолу оцтовою
кислотою різної концентрації (50 – 98%-ів). |
|
NH2 |
NHCOCH3 |
|
|
CH COOH, (50-60oC) |
|
|
|||||
|
|
|
|||||||
|
|
3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
- H2O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
OH |
|
|
|
|
OH |
|||
|
|
|
Парацетамол (панадол) |
||||||
Спосіб одержання амінофенолу суттєво відрізняється, в залежності від вихідної сировини. Схема синтезу пара-амінофенолу може ґрунтуватись на відновленні пара-нітрофенолу через пара-нітрозофенол. Можливі й інші схеми.
8.3. Похідні бензенової та саліцилової кислот
Бензенова |
кислота |
застосовується |
у |
вигляді |
натрієвої |
солі |
відхаркувальний |
засіб. У |
вільному стані |
бензенова кислота та |
її солі |
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
69 |
зустрічається в деяких смолах і бальзамах, |
також в журавлині, брусниці. |
||||||||||
Частіше |
у |
природних продуктах вона міститься у |
зв'язаному, вигля |
||||||||
наприклад, у вигляді N-бензоїльного похідного амінооцтової кислоти (гіпурової |
|||||||||||
кислоти). |
Ця |
кислота утворюється в печінці з бензенової |
та |
амінооцтової |
|||||||
(гліцин) кислот і виводиться з сечею. У клінічній практиці |
за |
кількістю |
|||||||||
гіпурової кислоти в сечі хворих(після прийому бензоату натрію) судять про |
|||||||||||
ефективність функції печінки. |
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
C |
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
NH |
|
CH2COOH |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
Гіпурова кислота |
|
|
|
||||||
Саліцилова кислота належить до групи фенолокислот. Як сполука з орто- розташуванням функціональних груп вона декарбоксилюється при нагріванні з
утворенням |
фенолу. Саліцилати |
одержали |
широке |
фармацевтичне |
розповсюдження, починаючи з 1875 року (коли було знайдено їх протизапальну |
||||
дію). Саліцилова кислота також виявляє антиревматичну, антипіретичну та |
||||
антигрибкову дію, але як сильна кислота(рKа 3,0) викликає роздратування |
||||
шлунково-кишкового тракту і тому застосовується тільки зовнішньо. В якості |
||||
лікувальних |
засобів застосовують |
її похідні– солі |
або ефіри. |
Саліцилова |
кислота здатна утворювати похідні по кожній функціональній групі. Практичне значення мають саліцилат натрію, естери, що утворилися по карбоксильній групі – метилсаліцилат, фенілсаліцілат (салол), а також по гідроксильній групі
– ацетилсаліцилова кислота (аспірин).
COONa |
COOCH3 |
CONH2 |
OH |
OH |
OH |
Саліцилат натрію |
Метилсаліцилат |
Саліциламід |
COOC6H5 |
COOH |
|
|
|
O |
OH |
|
O C CH3 |
Фенілсаліцилат |
Ацетилсаліцилова кислота |
|
У 1763 році сільський священик . СтоунЕ відкрив потужний жарознижуючий ефект відвару кори білої верби. Через півстоліття француз .І Лер та італієць .РПіріа незалежно один від одного виділили кристалічний глікозид саліцин з кори верби (Salix alba), що мав жарознижуючу дію. Природа саліцину як глікозиду була встановлена Піріа 1839в році. Саме він вперше синтезував саліцилову кислоту нагріванням саліцилового альдегіду з поташем. Зважаючи на велику токсичність, саліцилова кислота була малопридатна для лікування хворих. Хоча Ж.Ф. Жерар вперше синтезував ацетилсаліцилову
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
70 |
|
|
кислоту у 1853 |
році, лише через 40 років |
Ф. Гофману та |
його |
керівнику .Г |
|
|||||||||||
Дрезеру вдалося розпізнати в ній рішення проблеми зниження токсичності |
|
|||||||||||||||
саліцилової кислоти із збереженням її жарознижуючої |
та |
анальгетичної |
||||||||||||||
активності. |
Саліцилова |
кислота (о-гідроксибензенова |
кислота) |
є |
природною |
|
||||||||||
речовиною, |
що |
|
міститься |
у |
вигляді |
естеру |
оцтової |
кислоти– |
- |
|
||||||
ацетилсаліцилової кислоти у квітах рослин виду спірея(Spiraea ulmaria). |
|
|||||||||||||||
Ацетилсаліцилова кислота була введена в медичну практику ще в1897 році. В |
|
|||||||||||||||
1899 році |
ця |
|
речовина |
почала |
вироблятись |
у |
промислових масштабах |
|||||||||
німецькою |
фармацевтичною |
фірмою«Байєр» під |
назвою |
аспірин(приставка |
|
|||||||||||
«а» означала, що |
ця |
речовина |
не |
видобувається |
з спіреї, а синтезується |
|
||||||||||
хімічним шляхом. Для того, щоб оцінити безпечність препарату, вперше в |
|
|||||||||||||||
історії було проведено доклінічні експериментальні дослідження аспірину на |
|
|||||||||||||||
тваринах, що поклало початок ері клінічних досліджень ЛЗ. |
|
|
|
|
|
|
||||||||||
Спочатку аспірин використовувався як протизапальна, жарознижувальна |
|
|||||||||||||||
й болезаспокійлива речовина. Проте, у 1971 році британський фармаколог Д. |
|
|||||||||||||||
Вейн опублікував дослідження про механізм дії ацетилсаліцилової кислоти. Він |
|
|||||||||||||||
виявив, що ацетилсаліцилова кислота сповільнює утворення простагландинів і |
|
|||||||||||||||
тромбоксану |
в |
тромбоцитахA2, |
що |
|
зумовлює |
її |
антитромботичну |
і |
||||||||
кардіопротекторну дію. Тривалий прийом цього лікарського засобу в невеликих |
|
|||||||||||||||
дозах може використовуватися для зниження ризику тромбозу, в тому числі, |
|
|||||||||||||||
коронарних і мозкових артерій, що значно знижує ризик розвитку інфарктів, |
|
|||||||||||||||
ішемічних інсультів та інших серцево-судинних хвороб. У 1982 році за це |
|
|||||||||||||||
революційне відкриття Вейну було присуджено Нобелівську премію. Дуже |
|
|||||||||||||||
швидко антиагрегантний («кроворозріджувальний») ефект ліків затьмарив його |
|
|||||||||||||||
протизапальні |
властивості. |
Аспірин |
називають |
ліками |
|
ХХ |
сторіччя, |
|
||||||||
виробляють в кількості, що |
перевищує 100 тис. тонн |
на рік. В той же час, |
|
|||||||||||||
фармакологічні дослідження цієї простої, але дуже цікавої речовини не |
|
|||||||||||||||
припиняються. |
Вважається, |
що |
лікувальний |
потенціал |
ацетилсаліцилової |
|
||||||||||
кислоти ще не вичерпано. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
При вивченні виробництва похідних саліцилової кислоти треба мати на |
|
|||||||||||||||
увазі те, що усі ці виробництва тісно пов’язані |
одне з одним. Саліцилова |
|
||||||||||||||
кислота є сировиною для одержання саліцилату натрію, метилсаліцилату, |
|
|||||||||||||||
фенілсаліцилату та ацетилсаліцилової кислоти, а метилсаліцилат є вихідною |
|
|||||||||||||||
речовиною для виробництва саліциламіду. Ці процеси представлені |
на |
|
||||||||||||||
комплексній схемі виробництва саліцилатів: |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||