- •1.1. Еволюція хімії лікарських засобів
- •1.2. Предмет та об’єкти дисципліни «Органічний синтез лікарських засобів»
- •2.1. Сучасні вимоги до лікарських препаратів
- •2.2. Стратегія органічного синтезу ЛР
- •2.3. Загальні принципи комп’ютерного пошуку та конструювання ЛЗ
- •2.4. Схема розробки нового лікарського препарату
- •2.5. Особливості органічного синтезу лікарських субстанцій
- •3.1 Вплив функціональних груп на біологічну активність молекули
- •3.1.1. Вплив алкільних груп
- •3.1.2. Ефект галогенів
- •3.1.3. Вплив гідроксильних груп
- •3.1.5. Вплив аміногруп.
- •3.1.6. Дія кислотних угруповань
- •3.1.7. Вплив ненасичених зв’язків
- •5.1.1. Галогенпохідні в якості засобів для наркозу
- •5.1.2. Дихлороетиламінний фармакофор та його роль в створенні протипухлинних засобів
- •Етери та естери
- •5.3. Альдегіди та кислоти. Вітаміни F и В15
- •6.2. Пептиди
- •6.4. Похідні γ-аміномасляної кислоти.
- •6.5. Інші амінокислоти у фармацевтичних препаратах
- •7.1. Заміщені циклогексани
- •7.2. Камфора
- •7.3. Похідні адамантану
- •7.4. Стероїди з циклопентафенантреновою структурою. Вітамін D
- •8.1. Антисептики фенольного ряду
- •8.2. Аміноспирти ароматичного ряду
- •8.2.1. Аміноалкілбензени, похідні амфетаміну
- •8.2.2. Синтез адреноблокаторів фенольного ряду (анаприлін)
- •8.2.3. Похідні п-амінофенолу
- •8.3. Похідні бензенової та саліцилової кислот
- •8.4. Похідні п-амінобензенових кислот
- •8.4.1. Протитуберкульозні засоби – похідні п-амінобензенової кислоти
- •8.4.2. Анестетики на основі п-амінобензенової кислоти
- •8.5. Похідні сульфанілової кислоти
- •8.6. Антигістамінні препарати ряду діарилметану
- •8.7. Оксопохідні нафталену
- •9.1.1. Синтез протипухлинних речовин групи азирідину та оксирану
- •9.1.2. Антибіотики, що містять чотиричленне азетидинове ядро
- •9.2. Лікарські речовини на основі п'ятичленних гетероциклів
- •9.2.1. Аскорбінова кислота
- •9.2.2. Антибактеріальні нітрофурани
- •9.2.3. Противиразкові препарати з фурановим фрагментом (ранітидин, лупітидин)
- •9.2.4. Похідні піролу та індолу
- •9.2.5. Похідні піролідину в якості ноотропних та антигіпертензивних засобів
- •9.2.6. Похідні імідазолу та бензімідазолу
- •9.2.7. Похідні піразолу
- •9.2.8. Похідні тіазолу. Вітамін В1
- •9.3. Похідні шестичленних гетероциклів
- •9.3.1. Похідні бензопірану
- •9.3.2. Токофероли (вітамини групи Е)
- •9.3.3. Похідні піридину, хіноліну та ізохіноліну
- •9.3.4. Похідні піримідину
- •Похідні піримідинів з антивірусною (антиСНІД-овою) активністю
- •9.3.5. Похідні бензотіазинів.
- •9.3.6. Пуринові основи
- •9.4. Синтез лікарських засобів з семичленним гетероциклом. Похідні дибензодіазепінового ряду
- •9.5. Лікарські засоби – похідних біциклооктану.
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
71 |
|||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
COONa |
|
|
|
|
|
|
|
COOH |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
COOH |
||||||||
|
|
|
|
|
|
NaHCO3(C2H5OH) |
|
|
|
|
|
|
(60-70oC) (CH3CO)2O |
|
|
|
|
|
O |
|||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
OH |
|
|
|
|
|
|
|
OH |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
CH3 |
||
(2) |
|
|
(1) |
|
|
(3) |
O |
|
C |
|
||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||
|
|
|
|
CH3OH (H2SO4) |
|
|
|
|
|
|
|
C6H5OH, POCl3(120-125oC) |
||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
COOC6H5 |
||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
OH |
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
(4) |
|
||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
COOCH3 |
NH3, H2O |
|
|
|
|
|
|
CONH |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
CONH2 |
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
2 |
H2SO4 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
+ |
|
|
|
|
|
||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
OH |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
OH |
|||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||
(5) |
|
|
|
|
|
|
|
|
ONH4 |
(6) |
||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||
(1) Саліцилова кислота; (2) Саліцилат натрію; |
(3) Ацетилсаліцилова кислота; |
|||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
(4) Фенілсаліцилат |
(5) Метилсаліцилат; (6) Саліциламід |
В свою чергу, сучасна схема синтезу саліцилової кислоти включає карбоксилювання сухого феноляту натрію при нагріванні під тиском(реакція
Кольбе). |
|
|
|
Після одержання о-саліцилату |
натрію, його |
перетворюють |
дією |
хлоридної кислоти у вільну саліцилову кислоту(1), яку потім ацетилюють оцтовим ангідридом одержуючи аспірин (3). Взаємодією саліцилової кислоти з метанолом синтезують метилсаліцилат (5), а з фенолом – фенілсаліцилат. Дією водного розчину аміаку на метилсаліцилат(5) з подальшою нейтралізацією сульфатною кислотою одержують саліциламід(6) – ще одну лікарську речовину з антипіретичними та анальгетичними властивостями.
8.4. Похідні п-амінобензенових кислот
8.4.1. Протитуберкульозні засоби – похідні п-амінобензенової кислоти
Серед |
похідних |
бензенових |
кислот |
важливими |
також |
є |
похід |
п-аміносаліцилової |
кислоти (ПАСК), які |
застосовуються |
в |
|
якості |
||
протитуберкульозних засобів. ПАСК є антагоністом п-амінобензенової кислоти, |
|
||||||
необхідної для нормальної життєдіяльності мікроорганізмів (див. розд. 2.2.). |
|
|
|||||
|
|
NH2 |
|
NH2 |
|
|
|
HO |
|
COOH |
|
COOH |
|
|
|||
|
|
|
||
п-Аміносаліцилова кислота |
п-Амінобензенова кислота |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
72 |
|
|
При |
промисловому |
одержанні |
ПАСК |
та |
БеПАСК |
виходять |
|||||||||||||
нітробензену, який перетворюють нам-амінофенол за допомогою звичайних |
|||||||||||||||||||||
методів органічного синтезу. На першій стадії електрофільним заміщенням у |
|||||||||||||||||||||
бензеновому |
ядрі |
вводять |
сульфогрупу. Лужним |
плавом |
|
за |
наявності |
||||||||||||||
гідроксиду натрію отримують м-нітрофенол (1), нітрогрупу якого відновлюють |
|||||||||||||||||||||
з |
|
утворенням м-амінофенолу |
(2). В |
подальшому м-амінофенол |
(2) |
||||||||||||||||
карбоксилюють за реакцією Кольбе. Щоб одержати ПАСК (3), аміносаліцилат |
|||||||||||||||||||||
калію обробляють кислотою, а потім дією бензоїлхлориду на ПАСК синтезують |
|||||||||||||||||||||
відповідну бензоїлпохідну (4), а на останній стадії одержують її кальцієву сіль |
|||||||||||||||||||||
(препарат БеПАСК) (5): |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
H2SO4, SO3 |
|
|
|
SO3H |
NaOH |
|
|
|
|
|
|
OH |
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
NO2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
NO |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
NO2 |
(1) |
|
|
||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
COOK |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
COOH |
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
OH |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
OH |
|
|
OH |
||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||
|
|
Fe (HCl) |
|
|
|
|
|
|
|
|
CO2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
H+ |
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
K2CO3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
NH2 |
|
|
|
|
|
|
NH |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
NH2 |
|
|
|||||||||||||
|
|
|
|
|
(2) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
(3) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
COOH |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
COO - 1/2Ca2+ |
|
|
|
|
|||||||||||||||
C6H5COCl |
|
|
|
|
|
|
|
|
OH |
|
CaCl2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
OH |
|
|
|
|
||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
NHCOC6H5 |
NHCOC6H5 |
(4) |
(5) |
(3) ПАСК; (5) БеПАСК
Певним обмеженням для застосування препаратів ПАСК та БеПАСК є те, що у патогенних мікобактерій швидко виникає резистентність до цих речовин.
8.4.2. Анестетики на основі п-амінобензенової кислоти
Серед похідних п-амінобензенової кислоти знайдений ряд ефективних місцевих анестетиків (речовин, що пригнічують чутливість нервових закінчень). Це такі препарати як новокаїн, анестезин, лідокаїн, дикаїн та ін., що
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
73 |
|
стали успішною заміною алкалоїду кокаї, неу викликаючи при цьому |
|
||||||||||
хворобливого звикання до ліків. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
Першим |
надійним синтезованим місцевим анестетиком був новокаїн. |
|
|||||||||
Однак, |
його |
застосування |
обмежувалось |
невеликою |
тривалістю, |
ді |
|||||
неможливістю довго зберігати сполуку в розчинах з адреналіном, який був |
|
||||||||||
потрібен для зниження токсичності та збільшення тривалості дії новокаїну. |
|
||||||||||
Подібними до новокаїну за структурою є анестезин та дикаїн. Усі ці речовини є |
|
||||||||||
естерами |
п-амінобензенової |
кислоти. Синтезують |
, їх виходячи |
з |
|
||||||
п-нітротолуену, який |
окиснюють |
доп-нітробензенової |
кислоти. Потім |
|
|||||||
стандартними |
реакціями |
етерифікації, відновлення |
та |
|
переетерифікації |
|
|||||
послідовно |
отримують |
етиловий |
естерп-нітробензенової |
|
кислоти, |
та, |
|
відповідно, анестезин і новокаїн.
|
|
|
|
|
|
|
|
|
NO2 |
|
|
|
|
|
|
|
NO2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
NO2 |
|||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
+ |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
+ |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
K2Cr2O7, H |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
C2H5OH, H |
|
|
|
|
|
|
Fe (HCl) |
|||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
- H2O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
- H2O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
COOH |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
CH3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
COOC2H5 |
||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
NH2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
NH |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
HO(CH2)2N(C2H5)2 |
|
|
|
2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
- C2H5OH |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
COOC2H5 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
C |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
O-CH2-CH2-N(C2H5)2 |
||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Анестезин |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Новокаїн |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
З натрієвої соліп-амінобензенової кислоти у кілька етапів одержують |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
дикаїн: |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||
|
|
|
NH2 |
|
|
NH(CH2)3CH3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
NH(CH2)3CH3 |
||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
CH3(CH2)3Br |
|
|
|
|
|
|
|
|
HO(CH2)2N(C2H5)2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
-NaBr |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
- H2O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||
|
|
|
|
COONa |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
COOH |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
C |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O-CH2-CH2-N(C2H5)2 |
Дикаїн
74
Новокаїн та дикаїн, зазвичай, добре переносяться, проте інколи можуть викликати побічні явища, тому їх слід застосовувати з обережністю. У деяких хворих спостерігається підвищена чутливість до цих ,ЛЗможуть виникнути алергічні реакції. Це пояснюється утворенням при метаболізмі вказаних препаратів в організмі п-амінобензенової кислоти та діетиламіноетанолу.
Лідокаїн був вперше синтезований під час другої світової війни, коли потреба в ефективних анестетиках була особливо гострою. Цей препарат одержали в Швеції у1943 році Н. Лофгрен та Б. Лундквіст. Майже до кінця сторіччя він вважався еталонним місцевим анестетиком, у 1960 році було відкрито його антиаритмічну дію. Не дивлячись на те, що останніми роками з’явились більш ефективні ЛЗ подібної дії, лідокаїн як і раніше застосовується, дякуючи здатності швидко викликати анестезію тривалої .діїНа відміну від новокаїну та його аналогів при метаболізмі лідокаїну не відбувається утворення п-амінобензенової кислоти, що викликає побічні ефекти. Лідокаїн відноситься до групи амідних анестетиків(амідів п-амінобензенової кислоти). Синтез лідокаїну ґрунтується на ацилуванніо-ксилідину хлорангідридом N,N-діетиламінооцтової кислоти
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
2 C2H5Br |
|
|
|
H+ |
|
|
||||||||||||||||
|
|
|
|
(C2H5)2N-CH2- C |
|
|||||||||||||||||||||
NH -CH - C |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
- C2H5OH |
||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||
2 |
2 |
|
|
|
|
- 2HBr |
|
|
|
OC2H5 |
||||||||||||||||
|
|
OC H |
|
|
|
|||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
2 |
|
5 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
SOCl2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
(C |
H ) N-CH - C |
|
|
(C2H5)2N-CH2- C |
||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|||||||||||||||||||||||
|
|
2 |
|
5 |
2 |
|
2 |
|
|
|
|
OH |
- HCl, - SO2 |
|
|
|
Cl |
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
NH2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
H3C |
CH3 |
|
|
|
|
NH-C-CH2-N(C2H5)2 |
||||||||||||||
|
|
O |
|
|
|
|
H3C |
|
|
|
CH3 |
|||||||||||||||
(C2H5)2N-CH2-C |
|
+ |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
-HCl |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
|
|
Cl |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
о-Ксилідин |
|
|
Лідокаїн |
||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
До цієї ж групи належать близькі за структурою піромекаїн, тримекаїн та деякі інші препарати.
|
|
|
CH3 |
H |
|
|
|
|
|
CH3 |
H |
|
C2H5 |
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
N |
CH |
||||||||
|
|
|
|
|
N |
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
C |
2 |
N |
||||||||
|
|
|
|
|
|
C |
N |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
C2H5 |
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
CHO . |
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
O |
C4H9 |
H C |
HCl |
|
|||||||||||||
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||
H3C |
CH3 |
|
|
|
3 |
|
|
|
3 |
|
|
|
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
|
|
Піромекаїн |
|
|
|
|
|
|
|
Тримекаїн |
|