- •1.1. Еволюція хімії лікарських засобів
- •1.2. Предмет та об’єкти дисципліни «Органічний синтез лікарських засобів»
- •2.1. Сучасні вимоги до лікарських препаратів
- •2.2. Стратегія органічного синтезу ЛР
- •2.3. Загальні принципи комп’ютерного пошуку та конструювання ЛЗ
- •2.4. Схема розробки нового лікарського препарату
- •2.5. Особливості органічного синтезу лікарських субстанцій
- •3.1 Вплив функціональних груп на біологічну активність молекули
- •3.1.1. Вплив алкільних груп
- •3.1.2. Ефект галогенів
- •3.1.3. Вплив гідроксильних груп
- •3.1.5. Вплив аміногруп.
- •3.1.6. Дія кислотних угруповань
- •3.1.7. Вплив ненасичених зв’язків
- •5.1.1. Галогенпохідні в якості засобів для наркозу
- •5.1.2. Дихлороетиламінний фармакофор та його роль в створенні протипухлинних засобів
- •Етери та естери
- •5.3. Альдегіди та кислоти. Вітаміни F и В15
- •6.2. Пептиди
- •6.4. Похідні γ-аміномасляної кислоти.
- •6.5. Інші амінокислоти у фармацевтичних препаратах
- •7.1. Заміщені циклогексани
- •7.2. Камфора
- •7.3. Похідні адамантану
- •7.4. Стероїди з циклопентафенантреновою структурою. Вітамін D
- •8.1. Антисептики фенольного ряду
- •8.2. Аміноспирти ароматичного ряду
- •8.2.1. Аміноалкілбензени, похідні амфетаміну
- •8.2.2. Синтез адреноблокаторів фенольного ряду (анаприлін)
- •8.2.3. Похідні п-амінофенолу
- •8.3. Похідні бензенової та саліцилової кислот
- •8.4. Похідні п-амінобензенових кислот
- •8.4.1. Протитуберкульозні засоби – похідні п-амінобензенової кислоти
- •8.4.2. Анестетики на основі п-амінобензенової кислоти
- •8.5. Похідні сульфанілової кислоти
- •8.6. Антигістамінні препарати ряду діарилметану
- •8.7. Оксопохідні нафталену
- •9.1.1. Синтез протипухлинних речовин групи азирідину та оксирану
- •9.1.2. Антибіотики, що містять чотиричленне азетидинове ядро
- •9.2. Лікарські речовини на основі п'ятичленних гетероциклів
- •9.2.1. Аскорбінова кислота
- •9.2.2. Антибактеріальні нітрофурани
- •9.2.3. Противиразкові препарати з фурановим фрагментом (ранітидин, лупітидин)
- •9.2.4. Похідні піролу та індолу
- •9.2.5. Похідні піролідину в якості ноотропних та антигіпертензивних засобів
- •9.2.6. Похідні імідазолу та бензімідазолу
- •9.2.7. Похідні піразолу
- •9.2.8. Похідні тіазолу. Вітамін В1
- •9.3. Похідні шестичленних гетероциклів
- •9.3.1. Похідні бензопірану
- •9.3.2. Токофероли (вітамини групи Е)
- •9.3.3. Похідні піридину, хіноліну та ізохіноліну
- •9.3.4. Похідні піримідину
- •Похідні піримідинів з антивірусною (антиСНІД-овою) активністю
- •9.3.5. Похідні бензотіазинів.
- •9.3.6. Пуринові основи
- •9.4. Синтез лікарських засобів з семичленним гетероциклом. Похідні дибензодіазепінового ряду
- •9.5. Лікарські засоби – похідних біциклооктану.
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
91 |
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
H3C |
|
|
|
C |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
|||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||||||||||||||
O2N O |
|
|
CH |
OCOCH3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
H |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
OH- |
|
|
O2N |
|
|
|
O |
|
|
|
CH |
|
|
CH C |
|
H |
|
|
|||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
OCOCH3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
NH2R |
|
O2N |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
CH CH NR |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||||||
|
|
|
- H2O |
|
|
|
O |
CH |
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
R = |
|
|
|
|
N |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
N |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
NH |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||
|
|
|
C |
|
|
|
C |
O |
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
C - C |
|
|
|
|
C |
|
|
|
|
NO2 |
||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
O |
N |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
N |
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
S |
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
H |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
+ |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
K |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
Фурагін |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Солафур |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Ніфурзид |
|||||||||||||||||||||||||||||
Імінна група також може бути включена в гетероароматичний цикл– |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
піридиновий |
(ніфурпіринол), |
|
хіноліновий |
|
|
|
(хініфурил), |
|
|
діазиновий |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
(ніфурпразин): |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
O2N |
|
|
|
|
|
|
CH |
|
|
|
CH Het |
|
|
|
|
O C |
|
|
|
|
|
|
CH3 |
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
NH- |
CH(CH2)3N(C2H5)2 |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
Het = |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
NH2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
|
|
|
N |
|
|
|
CH2OH |
|
|
|
N |
|
N |
|
|
|
|
|
|
|
N |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||||||||||||
Ніфурпіринол |
|
|
|
|
|
|
|
Ніфурпразин |
|
|
|
Хініфурил |
|
|
|
|
|
9.2.3. Противиразкові препарати з фурановим фрагментом (ранітидин, лупітидин)
Противиразкові препарати стабільно займають перші місця за сумою продажів на фармацевтичному .ринкуПровідними противиразковими препаратами на сьогоднішній день є ранітидин та його аналоги. За механізмом дії – це антагоніст Н2-гістамінових рецепторів (Н2 – блокатор). У зв’язку з його безпечністю для людини, в ряді країн(в тому числі в Україні) дозволений безрецептурний продаж цього ЛЗ.
Існує кілька методів синтезу ранітидину. Вихідною сполукою для промислового синтезу є фуриловий спирт. Перетворення, що ведуть до ранітидину, наведені у схемі:
92
H2S
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
(Al2O3, ThO2, |
|
|
|
|
|
ClCH2CN |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||
|
O CH2OH |
300-400oC) |
|
|
|
O |
CH2SH |
|
|
|
O |
|
CH2SCH2CN |
|||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
- H2O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
-HCl |
1. (CH3)2NH, |
|||||||||||||||||
(CH3)2NH |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
(CH2O)n |
||||||||
(CH2O)n |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
2. [H] |
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
HS-CH2-CH2-NH2 HCl |
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||
(CH3)2NCH2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
|
O |
|
CH2OH |
|
|
(CH3)2NCH2 O |
|
CH2SCH2CH2NH2 |
||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
(A) |
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
P4S10 |
|
|
|
|
|
|
|
|
NH |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
(CH3)2NCH2 |
O |
CH2SH |
|
|
|
|
|
CH3S- |
|
C=CH-NO2 |
|||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||||
|
|
ClCH2-CH2-NH- |
|
C=CH-NO2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
NHCH3 |
|||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
NHCH3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
(CH3)2NCH2 O |
CH2S-CH2-CH2-NH- |
|
C=CH-NO2 |
|||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Ранітидин |
|
|
|
|
|
|
|
NHCH3 |
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||
|
З |
фурилового |
|
|
спирту |
одержують5-N,N-(диметиламіно)метил- |
||||||||||||||||||||||||||||||
фурилтіоетиламін (А), що є ключовою сполукою у схемі. Зазначимо, що |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
можливі різні шляхи, реалізація |
яких |
призводить |
|
до |
продукту(А). В |
|||||||||||||||||||||||||||||||
подальшому |
|
вільну |
аміногрупу |
тіоетиламіну(А) |
вводять |
в реакцію з |
ненасиченою нітросполукою, що і приводить до ранітидину. Цю саму схему можна використати для синтезу аналога ранітидину– лупітидину, який замість
діамінонітроетиленового |
фрагменту |
містить |
амінопіримідинове |
ядро |
у |
поєднанні з піридиновим: |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
CH2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
C |
|
|
|
|
|||
(CH ) NCH |
O |
CH SCH CH NH |
2 |
+ |
N |
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|
||||||||||
3 2 2 |
2 2 2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
(A) |
|
|
CH O |
|
|
N |
|
|
N |
CH3 |
||||
|
|
|
|
|
3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
H
O
N C CH2
(CH3)2NCH2 O CH2S-CH2-CH2-NH N |
N CH3 |
H |
|
Лупітидин |
|
93
9.2.4. Похідні піролу та індолу
Пірол є важливим представником п’ятичленних гетероциклів з одним гетероатомом. Зазначимо, що пірол був першою гетероциклічною сполукою, виділеною з природних джерел ще в1834 році. До похідних піролу відносять також і конденсовану індольну систему, що входить до складу амінокислоти
триптофану, |
біогенного |
аміну |
серотоніну, молекул |
алкалоїдів, наприклад, |
||
резерпину, і повністю насичений |
аналог–піролідин, який входить до складу |
|||||
«пігментів |
життя» – гемоглобіну, |
хлорофілу, |
цитохрому, а також |
вітамінів |
||
групи В12. |
Молекули |
цих |
сполук |
містять |
порфіринові |
тетрапірольні |
макроцикли. Їх родоначальником є порфін - незаміщений тетрапірольний цикл. Заміщені в різних положеннях порфіни мають назву порфіринів. Чотири атома Нітрогену є «пасткою» для іонів металів (Fe в гемі, Co в ціанокобаламіні, Mg в хлорофілі.) Два атоми Нітрогену утворюють з металом ковалентний зв'язок, а
два інших – донорно-акцепторний зв'язок. |
|
|
|
|||
|
|
H3C |
|
|
CH3 |
|
|
HOOC CH2 |
|
|
CH |
||
|
|
CH2 |
N |
N |
||
NH |
N |
CH2 |
||||
|
||||||
|
|
|
N |
Fe |
|
|
N |
HN |
CH2 |
N |
CH |
||
|
HOOC |
|
|
|||
|
CH2 |
|
|
3 |
||
|
|
CH3 |
H C |
CH |
||
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
2 |
|
|
Порфін |
|
|
Гем |
|
Вітамін В (ціанокобаламін) має високу біологічну активність. Він є
12
фактором росту, необхідний для нормального кровотворення і дозрівання еритроцитів, бере участь у синтезі лабільних метильних груп і в утворенні холіну, метіоніну, креатину, нуклеїнових кислот. Впливає на функцію печінки та нервової системи. Ціанокобаламін активує систему згортання крові, є найбільш ефективним сучасним протианемічним препаратом. Його з успіхом застосовують для лікування злоякісного недокрів, 'япри постгеморагічних і
залізо-дефіцитних |
анеміях, анеміях, |
викликаних токсичними |
і лікарськими |
речовинами. Треба |
зазначити, що |
до вітамінівВ12, крім |
безпосередньо |
ціанокобаламіну відносять цілу групу кобальтовмісних біологічно-активних речовин, проте саме у формі ціанокобаламіну в організм людини потрапляє основна кількість вітамінуВ12. Цікаво, що цей вітамін не синтезується ні у рослинах, ні в організмі тварин та людей, продукувати його можуть виключно
мікроорганізми. Вперше був одержаний та |
досліджений. |
УілломД та |
.Д |
|
Майнотом. Ця робота вчених була відзначена |
Нобелівською |
премією 1934у |
||
році. Структуру ціанокобаламіну встановила |
1955у |
році |
Д. Ходжкін |
за |
94
допомогою рентгено-структурного аналізу(за що їй також було присуджено Нобелівську премію).
|
|
|
NH2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O C |
CH |
|
|
|
O |
NH2 |
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
O |
|
CH2 |
2H3C H3C |
C |
|
O |
||||||
H2N |
C |
|
|
|
|
|
|
CH |
2 |
||||
CH2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
CH2 |
C |
|||
|
|
|
|
|
CN |
|
|||||||
|
|
|
|
|
N |
N |
|
CH |
NH2 |
||||
|
|
H3C |
|
|
|
|
|
|
|
2 |
|||
|
|
|
|
|
Co |
|
|
|
|
|
|||
|
O |
H3C |
|
|
N |
|
N |
|
|
|
|||
|
H |
|
|
|
|
|
CH3 |
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
H2N C CH |
CH CH |
|
CH3 |
CH3 |
|
||||||||
|
|
|
|
CH2 |
|
||||||||
|
|
|
2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
2 |
|
|
3 |
|
CH2 |
|
|
|
|
|
|
|
CH2 |
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
C |
|
|
|
|
C O |
|
||||
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
NH |
|
|
|
H2N |
|
|
|||||
|
|
H2C |
|
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
CH3 |
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
CH3 |
||||
|
|
|
O |
|
|
O |
|
|
|
N |
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
HO PO HO |
|
N |
|
CH3 |
O
CH2
HO
Ціанокобаламін (вітамін В12)
За своєю структурою – це «хімічний монстр», повний синтез якого був вперше здійснений видатним американським хіміком, нобелівським лауреатом Робертом Вудвордом та співробітниками в1972 році. Синтез був блискучим підтвердженням правильності уявлень хіміків-органіків про його будову, проте, практичного значення не набув внаслідок надзвичайної багатостадійності. В даний час вітамін В12 отримують мікробіологічним шляхом.
9.2.5. Похідні піролідину в якості ноотропних та антигіпертензивних засобів
Піролідинове (тетрагідропірольне) кільце є основою амінокислот проліну та оксипроліну, що входять до складу білка колагену. Також піролідинова
структура |
стала |
основою |
створення |
ноотропних |
та |
антигіпертезивни |
лікарських засобів. |
|
|
|
|
|
|
Ноотропи – засоби, що |
покращують розумову діяльність, пам'ять, |
|||||
впливають |
на здатність до |
навчання. Перший |
ЛЗ цієї |
групи– |
пірацетам |
95
(ноотропіл) було синтезовано у1963 році. На сьогодні в практику введено приблизно 10 препаратів піролідинового ряду(оксирацетам, анірацетам, етирацетам, тощо), деякі препарати цієї групи проходять останні клінічні випробування.
На відміну від нейромедіатора γ-аміномасляної кислоти(свого хімічного аналога), пірацетам легко долає гематоенцефалічний бар'єр.
N CO
R
R= CH2CONH2 – Пірацетам; R= (CH2)3CONH2 – Етирацетам;
R= C(О)С6H4ОСН3 – Анірацетам
Базовою сполукою для виробництва пірацетаму(ноотропілу) є піролідон
– продукт великотонажного органічного синтезу. Піролідон важко алкілюється по атому Нітрогену, тому для одержання пірацетаму молекулу спочатку активують шляхом одержання лактимного естеру. На наступній стадії його вводять в реакцію з естером хлороцтової кислоти. Сіль, що утворилася, обробляють аміаком, що дозволяє відновити лактамну групу та перетворити естерну групу на амідну:
|
|
|
|
|
|
|
Cl |
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
|||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
R1 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
N C O |
|
C |
|
|
N O |
|
O |
Cl-CH2 C |
|
R2 |
|
|||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
-HCl |
|
|
|
|
|
|
R1 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||
|
|
|
|
C |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||||||
|
H |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
|
NH3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||
|
|
|
+ |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
N C O |
|
|||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
R1 |
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
- N |
|
|
|
|
|
|
C |
|
|
- R2OH, |
|
|
|||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
Cl |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||
|
|
|
|
CH2COOR 2 |
|
- R1CONH2 |
|
|
|
|
|||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
CH CONH |
2 |
||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
2 |
|
|
|
|
|
Пірацетам
Піролідон використовується також для одержання полі-N-вінілпіролідону
– речовини, що активно застосовується в медицині в якості замінника плазми крові, для виведення токсичних речовин з організму, для подовження дії деяких ЛЗ.
N C |
HC CH |
- C |
|
K |
C O |
O CH CH OK |
O |
N |
|||
H |
3 2 |
N |
|
K |
|
|
|
|
|
96
N C O |
20 atm,160-250 oC |
||||||||||||
|
|
|
|
|
N C O |
||||||||
|
|
|
|
|
|||||||||
|
CH=CH2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
CH |
|
CH |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
n |
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
2 |
|
||
|
|
Полівінілпіролідон |
Полімеризація відбувається за радикальним механізмом на каталізаторі Циглера-Натта.
Пірольне ядро є основою двох антигіпертензивних , ЛЗщо увійшли в медичну практику у 1980-х роках, і зараз залишаються в списку найважливіших життєво – необхідних лікарських препаратів – каптоприлу та еналоприлу. При
створенні цих препаратів застосували принцип |
|
|
|
використання |
інгібіторів |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
ендогенного |
пептиду ангіотензину . ІІОбидва |
препарати |
|
містять в |
своїй |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
структурі фрагмент амінокислоти проліну. Для синтезу каптоприлу пролін |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
ацилюють хлорангідридом сірковмісної карбонової кислоти, яку в свою чергу, |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
одержують конденсацією тіооцтової кислоти з метакриловою: |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
H3C |
|
|
C |
+ H2C |
|
|
|
C |
|
|
|
|
COOH |
|
|
|
H3C |
|
|
C |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
COOH |
|
||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
SH |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
S |
|
|
CH2 |
CH |
|
|
|||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
CH3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||
|
|
SOCl2 |
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
COOH |
|
|
|
|
|
|
|
|
CH3 |
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
NH |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
|
|
|
H3C |
|
C |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
|
|
-HCl |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
|
|
|
|
|
S |
|
|
|
CH2 |
|
|
CH |
|
C |
-HCl |
|
|
|
|
|
N |
|
COOH |
|
||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Cl |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
C |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
CH3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||
|
|
|
NH3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
CH CH2 |
S |
|
C |
|
|
|
CH3 |
|||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
COOH |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
CH3 |
|
||||||||||||||||||||
|
- CH3C(O)NH2 |
|
N |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
C |
|
|
CH CH2 |
SH |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
CH3
Каптоприл
На останній стадії дією аміаку знімають ацильну групу з утворенням вільної меркаптогрупи.
Еналаприл одержують відновним N-алкілюванням дипептиду L-аланіл-L- проліну етиловим естером 2-оксо-4-фенілбутанової кислоти:
97
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
, H2, Pd/C |
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
+ |
C H -CH -CH -C-COOC H |
5 |
|
|
|
|
|
||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||
|
|
N |
|
|
COOH |
6 |
5 |
2 |
2 |
|
|
|
2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
C |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
COOH |
|
|
|
||||||||
|
O |
|
CH |
|
NH2 |
|
|
|
|
|
|
N |
|
|
|
|
|
||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
CH3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
C |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
CH |
|
NH |
|
|
CH-COOC2H5 |
|
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
CH3 |
|
CH2-CH2-C6H5 |
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Еналаприл |
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
Серед похідних конденсованої гетероциклічної системи індолу важливим |
|
|||||||||||||||||||||||||||||
є |
препарат |
|
індометацин– |
один |
з |
найбільш |
|
|
активних |
нестероїдних |
|||||||||||||||||||||
протизапальних препаратів, що також має виражену анальгетичну активність. |
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Індометацин застосовують при ревматоїдному артриті, остеоартрозах, подагрі, |
|
||||||||||||||||||||||||||||||
тромбофлебіті |
та |
інших |
захворюваннях, що супроводжуються запаленням. |
|
|||||||||||||||||||||||||||
Його фармацевтична дія, як і у інших нестероїдних протизапальних препаратів, |
|
||||||||||||||||||||||||||||||
обумовлена інгібуванням ферменту циклоксагенази, що каталізує в організмі |
|
||||||||||||||||||||||||||||||
синтез простагландинів – медіаторів запалення. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||||||
|
Існує декілька способів синтезу препарату, але всі вони в якості вихідної |
|
|||||||||||||||||||||||||||||
речовини |
використовують п-метоксифенілгідразин. |
|
Його |
конденсують |
з |
||||||||||||||||||||||||||
метиловим |
естером |
левулінової |
кислоти, отримуючи гідразон. |
В подальшому |
|
процес ґрунтується на реакції Фішера– в кислому середовищі відбувається циклізація арилгідразону до відповідної похідної індолу. Останню обробляють хлорангідридом п-хлоробензенової кислоти, при цьому відбувається формування скелету ЛЗ, а лужним гідролізом естерної групи вивільняють карбоксильну групу і отримують кінцевий продукт:
|
|
|
NH |
|
NH2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
H+ |
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
+ H3C |
|
C |
|
|
|
CH2 CH2 COOCH3 |
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
-H2O |
|
|
|
|||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
CH3O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
|
O |
|
|
|
|||||||||||||||||||
|
|
H+ /C H OH |
|||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
NH |
|
N |
|
|
|
C |
|
CH2 CH2 COOCH3 |
2 |
5 |
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
CH3
CH3O