Добавил:

Upload Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.

Вуз:

Национальный университет пищевых технологий

Предмет:

[НЕСОРТИРОВАННОЕ]

Файл:

Фарм. хімія.Синтез Л. З..pdf

Скачиваний:

224

Добавлен:

12.02.2016

Размер:

825.35 Кб

Скачать

☆

<<< < Предыдущая 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 2425 / 2825 26 27 28 > Следующая >>>

106

Вітамін В1 входить до складу ферменту кокарбоксилази, що є пірофосфатним естером тіаміну:

NH3

H C

- .

2H O

2Cl

N CH2

CH2

CH3

Кокарбоксилаза

9.3. Похідні шестичленних гетероциклів

З шестичленних гетероциклів становлять наступні:

а) з одним гетероатомом:

O N

Піран Піридин

Хінолін

б) з двома гетероатомами:

N N

Піримідин Піразин

C O NH

Урацил

найбільший інтерес для медицини

Піперидин

Ізохінолін

Піперазин

Фентіазин

	107
Ці гетероцикли є основою молекул багатьох	природних лікарських
речовин (з груп алкалоїдів, вітамінів, антибіотиків), а	також синтетичних

препаратів (група снодійних – похідні барбітурової кислоти; група аміназину; ципрофлоксацин; протитуберкульозні препарати – ізоніазид, фтивазид та багато інших).

9.3.1. Похідні бензопірану

Бензопірани – конденсовані системи, що складаються з бензенового та піранового кілець. Їх похідні, що містять карбонільну групу, називають хромонами та кумаринами. Кумарини та хромони розповсюджені як структурні компоненти деяких природних сполук.

O	O	O	O
1,4-Бензопіран	1,2-Бензопіран	Кумарин
	OH	O

4-Гідроксикумарин

Хромон

Природні

токсини,

що

містяться

конюшині, є

похідними

4-гідроксикумарина, сполуки,

що має властивості антикоагулянта. Цим

обумовлено

застосування

варфарину, дикумарину, неодикумарину –

антикоагулянтів непрямої дії, що використовують для тривалого зниження

згортання крові при лікування тромбозів, тощо. Дія непрямих антикоагулянтів

пов’язана з порушенням біосинтезу протромбіну, проконвертину та інших

факторів згортування крові. Ці сполуки ефективні при введенні в організм, та

не впливають на згортування крові поза організмом. Першим представником

антикоагулянтів групи 4-гідроксикумарину був дикумарин. Однак, у зв’язку з

високою токсичністю цієї сполуки, її поступово замінили неодикумарином.

Синтезують

дикумарин

та

неодикумарин

з’єднуючи

дві

моле

гідроксикумарину

за

допомогою

формальдегіду

або

етилгліоксила

відповідно.

CH2O

108

		OH			OH
				CH2
		O	C	O O	C
		O		O O	O
		Дикумарин
OH	O	C	OC2H5		OH
OH		C			OH
	O	C	H
	O	+	H	C
O	C	+		C	O
O	O			O	O
	OH	O	OC2H5
	OH	C		OH
		CH
	C		O	C
	O	O	O	O

Неодикумарин

Схожу структуру мають більш активні сучасні препарати фепромарон та ацекумарол:

OH CH2 C2H5

O O

Фепромарон

9.3.2. Токофероли (вітамини групи Е)

	O
OH	C	CH3
OH	CH2	CH3
	CH
	C	NO2
O	O	NO2

Ацекумарол

В наш час виділені з природних джерел або одержані синтетично7 речовин – токоферолів, що мають Е-вітамінну активність. За хімічною будовою всі вони є похідними хроману(бензо-γ-дигідропірану). Вітаміни групи Е містяться в рослинних оліях, зародках пшениці, яєчному жовтку, м’ясі, молоці, тощо. Для добування вітамінуЕ пшеничні зародки екстрагують органічними

розчинниками. Токофероли розрізняються між собою за кількістю та розміщенням метильних груп у бензеновому кільці. Найбільшу активність має α-токоферол, молекула якого містить три метильні групи. Фармакопейним препаратом є α-токоферолу ацетат.

109

CH3

CH2

(CH2CH2

CHCH2

H3C

CH3

α-Токоферол

Одержують токоферол

майже

виключно

синтетичним

шляхом–

конденсацією триметилгідрохінону з фітилбромідом та наступним ацилуванням

утвореного α-токоферолу:

CH3

CH2

C16H33

H3C

C16H33

H3C

CH3

(CH3CO)2O

CH3COO

CH3

C16H33

H3C

CH3

α-Токоферолу ацетат

організмі

відбувається

гідроліз

естерного, якийзв’язку

супроводжується вивільненням фенольного гідроксилу, наявність

якого

забезпечує антиоксидантну активність токоферолів. На відміну від вітамінів

групи К,

на активність

токоферолів

впливає довжина та будова бічного

ланцюга. Зміни в ньому можуть призвести до повного зникнення активності.

9.3.3. Похідні піридину, хіноліну та ізохіноліну

Ера

застосування піридинових сполук в медичній

практиці почалась з

часу відкриття вітамінуРР. Після встановлення на початку ХХ. йогост структури, виявилось, що ця важлива для організму речовина має дуже просту

будову	і є	піридин-3-карбоновою (нікотиновою) кислотою. Свою	назву
нікотинова кислота одержала від нікотину– алкалоїду тютюну, окисненням
якого	можна	одержати цю сполуку. Після встановлення її	структури

розгорнулися масштабні дослідження похідних піридину для пошуку нових синтетичних лікарських засобів.

110

Вітамін РР – це нікотинова кислота та її амід(нікотинамід). Нестача цієї речовини викликає у людей захворювання пелагру. Назва вітаміну РР пішла від «Pellagra preventive» – попереджує пелагру. Нікотинова кислота міститься в органах тварин (печінка, нирки, м'язи), в молоці, рибі, дріжджах, овочах, гречаній крупі та .інДобувають її тільки синтетично. Промисловий синтез нікотинової кислоти здійснюють шляхом окислення β-піколіну. З одержаної нікотинової кислоти синтезують амід через утворення метилового естеру та дії на нього аміаку при підвищеній температурі.

	CH3	O	COOH	COOCH3
		O	CH3OH
N		N	N
		Нікотинова кислота
			O
		NH3, 180 oC	C NH2
			N
			Нікотинамід

До похідних піридину відноситься також і група вітамінівВ . Вони

містяться у дріжджах, неочищених зернах злаків, картоплі, овочах, м'ясі, рибі,

молоці, печінці, яєчному	жовтку.	До цієї групи	входять		три	споріднених
сполуки: піридоксин, піридоксаль, піридоксамін (1–3),				які	перетворюються
одна в одну за допомогою відповідних			. реакційДисульфідне			похідне
піридоксину – піридітол	(4) є	антидепресантом,	який	виявляє		ноотропні

властивості. Ноотропний ефект має також і препарат мексидол (5), що у вигляді гідрохлориду (6) (емоксилін) застосовується також в якості ретинопротектора для захисту сітківки ока.

CH2OH

CH2-S-

H3C

CH3CH2

CH3

(1) R = CH2OH

(4)

(5) R' = (-CH COOH)

(2) R = CHO

(6) R' = HCl

(3) R = CH2NH2

(1) Піридоксин; (2) Піридоксаль; (3) Піридоксамін; (4) Піридітол; (5) Мексидол; (6) Емоксилін.

					111
Вітаміни	групи В6	приймають	участь у білковому обміні в якості
коферментів, зокрема, в		реакціях	переамінування	та	декарбоксилювання
амінокислот. Фармакопейним препаратом є піридоксину гідрохлорид, який
одержують за	методом	Преображенського, виходячи		з	монохлороцтової

кислоти. На першій стадії під дією метилату натрію утворюється метиловий естер метоксиоцтової кислоти, в подальшому проводять його конденсацію з ацетоном, яка приводить до метоксиацетилацетону. Реакція останнього з ціанацетамідом дозволяє сформувати піридиновий цикл, подальші хімічні перетворення якого приводять до піридоксину:

2OCH3 H3C

ClCH2COOH

CH3ONa

CH3

CH OCH

CH3

CH2OCH3

HNO3

CNCH2

NH2

CH2

H3C

CH2OCH3

O2N

PCl

O2N

CN H2, Pd

H3C

CH2OCH3

CH2OH

H2N

CH2NH2 NaNO , HCl

CH2OH

H3C

Піридоксин

Важливе значення в якості фармакологічних засобів мають також похідні піридин-4-карбонової (ізонікотинової) кислоти. Ізоніазид – гідразід ізонікотинової кислоти (ГІНК) – один з представників великого класу речовин з протитуберкульозною активністю. Методом одержання ізоніазиду є перетворення ізонікотинової кислоти через хлорангідрид у естер з наступною дією гідразингідрату (ізонікотинову кислоту одержують з γ-піколіну):

112

CH3	COOH		COOR
[O]		R-OH, H+	NH2-NH2
-H2O	N	-H O	N	- ROH
N	N	2	N	- ROH
		2
O NH NH2	O	O	NH N	CH
C	C	OH	C	CH
	H	O CH3
		O CH3
N	-H2O		N	O CH3
N			N	O CH3
				OH
Ізоніазид			Фтивазид

Конденсацією ізоніазиду з ароматичними та аліфатичними альдегідами одержують відповідні похідні, що також застосовуються в хіміотерапії туберкульозу, наприклад, фтивазид, який одержують конденсацією ваніліну (3-метокси-4-гідроксибензальдегіду) з ізоніазидом.

Тіопохідні ізонікотинової кислоти, а саме її тіоаміди, також мають здатність пригнічувати розвиток мікобактерій. Таку будову мають препарати етіонамід та протіонамід. Основою синтезу цих речовин є конденсація α-піколіну з алкілгалогенідом(через утворення літійорганічної сполуки). Це призводить до нарощування бічного ланцюга. В подальшому атом Нітрогену піридинового кільця окиснюють доN-оксиду. Галогенування хлороксидом фосфору призводить до утворення4-хлорпіридинів. Атом галогену, в свою чергу, нуклеофільно заміщують на нітрильну групу, яку дією H2S переводять у тіоамідну:

	1. C6H5Li		H2O, CH3COOOH
	2. R-Cl		H2O, CH3COOOH
N	CH3- HCl	N	CH2-R	+
N	CH3- HCl	N	CH2-R	N CH2-R
	Cl		CN	O -
POCl3	NaCN			H2S
	N CH2-R		N	CH2-R
	S C	NH2

N	CH2-R
R = CH3	– Етіонамід;

R = СН2СН3 – Протіонамід

113

Дигідропіридин також є основою багатьох ЛЗ. Один з таких препаратів –

ніфедипін (корінфар) – основний

представник антагоністів іонів кальцію–

похідних 1,4-дигідропіридинів. Він викликає розслаблення гладкої мускулатури

судин, розширює коронарні та периферичні артерії, знижує периферичний опір,

артеріальний

тиск, покращує

постачання

серця

киснем. Ніфедипін

застосовують

для

профілактики та

купіювання

нападів

стенока, придії

гіпертонії та хронічної серцевої

недостатності. З

початку 1970-х

років, коли

перші препарати цієї групи були введені в медичну

практику, до початку

нового століття, похідні дигіропіридину склали великий фармацевтичний блок

антигіпертензивних

ЛЗ. В наш

час застосовується кілька десятків таких

препаратів. Це ніфедипін, нікардипін, фелодипін та ін.

CH OOC

COOR1

CH3OOC

COOC2H5

H3C

CH3

(1-3)

(4) Фелодипін

(1) R=3-NO2. R1=(CH2)2-N(CH2)C6H5

— Нікардипін;

(2) R=2-NO2. R1=CH3

— Ніфедипін;

(3) R=3-CH3

R1=2-OCHF2

— Ріодипін;

Більшість препаратів цього типу отримують синтезом Ганча з двох молей ацетооцтового ефіру або його похідних з ароматичними альдегідами та аміаком:

ROOC

COOR'

ROOC

COOR'

CH2

Alk

Alk O

O Alk

NH3

Похідні хіноліну займають важливе місце

серед протипаразитарних

засобів. Так, найбільш відомим і ефективним засобом

боротьби проти всіх

видів малярійного плазмодія є хініналкалоїд кори хінного дерева (Cinchona),

що росте в Азії(Індонезія) і Південній Америці. Його кора використовувалася

при лікуванні малярії ще в XVII столітті. У чистому вигляді хінін був виділений

на початку XІX століття, а

повний синтез

здійснено у1945 році. Налічується

114

більше 20 алкалоїдів хінного дерева, з яких цінхонін(в молекулі хініну

гідроксиметильна група заміщена	воднем) застосовують для лікування
тропічної лихоманки.
		CH
HO CH		CH2
		CH2
	N
CH3O
CH3O

Хінін

Після заборони масового використання інсектициду ДДТ (у зв'язку з його здатністю акумулюватися в тканинах людей та тварин і приводити до отруєнь) різко зросло число випадків захворювань малярією(кілька сотень мільйонів на рік). Широке застосування синтетичних лікарських речовин, наприклад, сульфаніламідних похідних, в боротьбі з малярією призвело до виникнення резистентних (стійких) штамів плазмодія (до природного хініну збудники малярії не мають резистентності!). Тому пошук нових, більш ефективних і менш токсичних препаратів (особливо близьких за структурою до природного хініну) важко переоцінити. Першим синтетичним протималярійним препаратом був плазмохін. Хінолінове ядро в його синтезі формують за реакцією Скраупа на основі 2-нітроацетаніліду:

CH3O	(CH3CO)2O CH3O	HNO3, H2SO4
	-CH3COOH	NHC(O)CH3
	NH	NHC(O)CH3
	2
	CH3O	NaOH CH3O
	-CH3COOH
	NHC(O)CH3	NH
	NO2	2
	NO2	NO
		2
	O	H2 CH3O
CH2=CH-C	CH3O	H2 CH3O
	H
H+	N	N
	NO2	NH
		2

115

Cl-CH(CH) (CH )

CH3O

CH (CH2)3NR2

CH3

R= C2H5

– Плазмохін;

R= Н

– Примахін

Після

відновлення

нітрогрупи

, аміннуостанню

алкілюють

хлоралкіламінами, отримуючи плазмохін або примахін відповідно.

Ряд цінних алкалоїдів, похідних ізохіноліну, містяться в опії. Один з них

– папаверин, похідне бензилізохіноліну. Папаверин		– 6,7-диметокси-1-(3,4-
диметоксибензил)-ізохінолін, використовується	у	вигляді	гідрохлориду.
Перший синтез папаверину здійснений 1910в	році. Вихідною		сполукою є
вератрол (орто-диметоксибензен):

	CH3O	CH2O, HCl	CH O		CH Cl		KCN
		CH2O, HCl		3		2	KCN
	CH3O		CH3O
	CH3O	CH2CN H O, H+			CH3O		CH2COOH
			2
	CH3O				CH O
		H2, Ni			3	(2)
		H2, Ni				(2)
		CH3O		CH2CH2NH2
		CH3O	(1)
			(1)
	CH3O	CH2	CH2		CH	O
	CH3O				CH	O
					3		+
			NH	POCl3			+
(1+2)	CH3O		NH	POCl3			NH
			C O		CH3O		NH
			C O		CH3O
	CH3O	CH2			CH O		CH
					3		2
	CH3O				CH3O
					CH3O

<<< < Предыдущая 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 2425 / 2825 26 27 28 > Следующая >>>

Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]

#
25.11.201950.97 Кб8Філософія.docx
#
29.11.20191.95 Mб0ФІНАНСИ ПІДПРИЄМСТВ .Поддерюгин.docx
#
17.08.201993.7 Кб2Фінансова звітність підприємства як об_єкт фіна...doc
#
11.02.20162.42 Mб125Фінансовий менеджмент конспект лекцій.doc
#
21.11.20192.42 Mб11Фінансовий менеджмент конспект лекцій.doc
#
12.02.2016825.35 Кб224Фарм. хімія.Синтез Л. З..pdf
#
12.02.20164.78 Mб331Фармацевтична хімія. Конспект лекцій.pdf
#
22.07.2019838.2 Кб7Ферменти моя лекція 2011р.docx
#
21.07.2019287.74 Кб1Ферменти. Звіт..doc
#
11.02.2016231.42 Кб15Ферменты.doc
#
10.07.201954.75 Mб12Физика екзамен (все ответы).docx