98
CH2 COOCH3 Cl |
Cl |
||
C |
|||
CH3O |
CH3 |
O |
|
N |
NaH, DMFA |
||
|
|||
|
|
||
H |
|
|
|
CH2COOCH3 |
CH2COOH |
||
CH3O |
CH3O |
|
|
CH3 |
OH - |
CH3 |
|
N |
-CH3OH |
N |
|
O C |
O C |
||
|
|||
|
Cl |
Cl |
|
|
|
Індометацин |
|
9.2.6. Похідні імідазолу та бензімідазолу
Імідазольне ядро дуже часто зустрічається у біогенних речовинах та у синтетичних лікарських препаратах. Гістамін 4-(2-аміноетил)-імідазол – біогенний амін, що має високу активність. У фізіологічних концентраціях він необхідний для нормального функціонування організму. У великих концентраціях викликає розширення капілярів і підвищення їх проникності, що призводить до падіння артеріального тиску, підвищення тонусу гладких м'язів, виникнення алергічних захворювань. У вигляді дигідрохлориду його використовують при лікуванні поліартриту, ревматизму, деяких видів алергії.
Для медичного застосування препарат отримують шляхом бактеріального або хімічного (під дією концентрованої хлоридної кислоти) розщеплення амінокислоти гістидину.
COOH |
|
|
|
|
|
|||||
NH2- |
|
CH |
|
|
N |
NH2-CH2 |
|
|
N |
|
|
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
N |
-CO2 |
|
N |
||||
|
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
H |
|
|
H |
||||
|
|
Гістидин |
|
Гістамін |
||||||
До лікарських засобів з імідазольним ядром відноситься й клотримазол, що належить до групи протигрибкових препаратів. Препарат одержують прямим алкілюванням імідазолу2-хлоротрифенілметилхлоридом за наявності триетиламіну як акцептора хлороводню:
99
|
N |
|
N |
|
+ Cl C |
|
|
N |
-(C2H5)3N. HCl |
N C |
|
Cl |
|
||
|
Cl |
||
H |
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Клотримазол |
|
|
|
|
Ще один широковживаний препарат, що містить частково гідроване |
||||||||||||||||||||
імідазольне |
кільце – |
нафтизин (нафазолін, |
санорин) – |
2-(1-нафтилметил)-2- |
||||||||||||||||||
імідазолін. Цей препарат синтезують, виходячи з (1-нафтил)-ацетонітрилу, який |
||||||||||||||||||||||
взаємодією |
з етанолом переводять |
в |
іміноефір. На |
наступній стадії |
цей |
|||||||||||||||||
іміноефір |
піддають |
|
гетероциклізації |
|
під дією |
етилендіаміну |
в похідн |
|||||||||||||||
імідазоліну (нафтизин): |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||
|
|
|
|
CN |
|
|
|
|
|
|
|
|
NH |
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
H2C |
|
C |
|
OC2H5 |
|
||||||||
|
|
|
H2C |
|
C2H5OH |
|
|
|
|
|
||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
H2N-CH2-CH2-NH2 |
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
NH
CH2 N
Нафтизин
Нафтизин є α-адреноміметиком, викликає звуження периферичних судин, розширює зіницю. Застосовується при гострих ринітах, пов'язаних із застудою, алергічними реакціями, запаленнями гайморових порожнин, а також для зупинки носових кровотеч.
Ксилометазолін (галазолін) – 2-(4-трет-бутил-2,6-диметилбензил)-2- імідазолін за будовою та властивостями близький до нафтизину.
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
100 |
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
H3C |
|
|
|
CH3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
N |
|
CH2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
CH |
|
|
|
|
CH3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
HN |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
CH3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
H3C |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Ксилометазолін |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||
|
|
|
Частково гідроване імідазольне кільце також входить до складу ряду ЛЗ |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
антигіпертензивної дії. Так, лофексидин та клофелін є гіпотонічними засобами, |
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
що схожі не тільки за будовою, але й за механізмом біологічної дії. |
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
Клофелін (клонідин) – 2-(2,6-дихлорофеніламіно)імідазолін |
синтезують |
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
виходячи |
|
|
з 2,6-дихлороаніліну, |
взаємодією якого |
|
|
з |
|
|
роданідом амонію |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
отримують арилтіосечовину. Арилсечовину алкілюють метилйодидом, а потім |
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
вводять в реакцію з етилендіаміном, при |
|
|
|
якій |
|
|
відбувається |
|
циклізація |
з |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
утворенням кінцевого продукту: |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
Cl |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Cl |
|
|
|
|
|
|
|
|
S |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
NH |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
NH2 |
|
NH4SCN |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
C |
|
|
|
NH2 |
|
|
CH3I |
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Cl |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Cl |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
- HI |
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Cl |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
S CH3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Cl |
|
|
|
|
|
|
NH |
|
|||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
NH |
|
C |
|
|
NH |
|
|
|
|
H2N-CH2-CH2-NH2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
NH |
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
N |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Cl |
|
|
|
|
|
|
|
- CH3SH |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
- NH3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Cl |
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Клофелін |
|
|
|
|
|
||||||
|
|
|
Клофелін |
належить |
|
до |
|
|
|
|
числа |
|
|
|
сильних |
гіпотензивних |
засобів |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
застосовується при гіпертоніях різних форм в дуже малих дозах. |
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
При синтезі лофексидину імідазоліновий цикл формуюють дією2-хлоро- |
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
пропіонітрилу на 2,6-дихлорофенол за наявності основи та йодиду калію. Потім |
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
продукт |
О-алкілювання, як |
|
|
|
|
і |
|
|
|
|
в |
синтезі |
|
|
|
|
|
|
|
клофели, конденсують |
з |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
етилендіаміном: |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Cl |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Cl |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Cl |
|
|
|
|
|
|
|
|
CH3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
OH |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
|
CH |
|
CN |
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
H3C |
|
CH |
|
CN |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
KI, OH- |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Cl |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Cl |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
101 |
|
|
|
|
Cl |
|
|
CH3 |
NH |
|
|
||||
|
H2N-CH2-CH2-NH2 |
|
|
|
|
|
||||||||
|
|
O |
|
CH |
|
|
N |
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
Cl |
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
Лофексидин |
|
|
|
|
|
|
|
|||||
Серед |
похідних |
бензімідазолу |
|
|
також |
|
виявлені |
речовини |
||||||
фармакологічними властивостями. Дибазол (2-(фенілметил)-1H-бензімідазол) є |
||||||||||||||
спазмолітиком і застосовується для зняття спазмів кровоносних судин і гладкої |
||||||||||||||
мускулатури |
внутрішніх |
органів(часто |
в |
комбінаціях |
з |
алкалоїдом |
||||||||
папаверином). |
Препарат вважається ефективним |
адаптогенним |
засобом при |
|||||||||||
сезонних коливаннях погоди та пов'язаних з цим застудах. Синтезують його циклоконденсацією о-фенілендіаміну з фенілоцтовою кислотою при нагріванні. Для кращої розчинності у воді застосовується у вигляді гідрохлориду.
NH2 |
|
N |
|
+ |
CH2 COOH |
||
CH |
|||
NH2 |
|
2 |
|
|
NH |
Дибазол
Бензімідазольний фрагмент входить ще до ряду важливих ЛЗ. Наприклад, представник нової групи противиразкових препаратів омепразол. Ця сполука є сильним інгібітором шлункової секреції.
N |
O |
CH3 |
|
||
|
S |
|
NH |
CH2 |
|
|
O CH3 |
|
|
|
N |
CH3
Омепразол
9.2.7. Похідні піразолу
Похідні |
піразолу |
відносяться |
до |
найстаріших |
протизапальних |
та |
знеболювальних лікарських речовин. Антипірин, амідопірин і анальгін можна |
|
|||||
розглядати як |
похідні |
піразолону-5 (або |
|
піразоліну), що |
знаходиться в |
|
діміноформі. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
102 |
HO |
|
N |
HO |
|
N |
C |
N |
C |
NH |
N |
|
N |
O |
|
N |
O |
N |
||
|
|
|
|||||||
|
H |
|
|
|
|
|
H |
|
H |
|
Енольна |
Імідокислотна |
Іміноформа |
Діміноформа |
|||||
|
форма |
|
|
форма |
|
|
|
|
|
Першим |
в |
цій |
групі |
препаратів |
1-фенілбув-3-метил-5-піразолон, |
||||
синтезований |
у 1883 році |
Л. Кнорром |
конденсацією |
фенілгідразину та |
|||||
ацетооцтового естеру. Саме ця речовина стала основою для синтезу антипірину (1883 рік), амідопірину (1896 рік) та анальгіну (1922 рік). 1-Феніл-3-метил-5- піразолон є основною сировиною для промислового одержання амідопірину та анальгіну (антипірин в сучасній медичній практиці майже не використовується, проте сполука має історичне значення, як родоначальник нового класу антипіретиків та анальгетиків).
У промисловому виробництві антипірину, амідопірину та анальгіну здійснюється комплексний підхід, що обумовлений загальною вихідною сировиною, взаємозв’язком технологій, а також спільною утилізацією відходів виробництва.
На першій стадії одержують1-феніл-3-метил-5-піразолон, так само, як і Кнорр, конденсацією фенілгідразину та ацетооцтового естеру. Ця реакція проходить через стадію утворення фенілгідразону, але його в процесі синтезу у чистому вигляді не виділяють:
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
NH-NH2 + H3C |
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
50-60oC |
||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
C |
|
|
CH2 |
|
COOC2H5 |
||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
-H2O |
|||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||
H3C |
|
|
|
|
C |
|
|
CH2 |
COOC2H5 |
|
|
H3C |
|
C |
|
|
CH |
|
COOC2H5 |
|
||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
N |
|
|
|
H |
|
|
|
|
|
|
|
|
HN |
|
|
|
H |
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
N |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
N |
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
CH3
C NH
O N
- C2H5OH
1-Феніл-3-метил-5-піразолон (1)
103
Антипірин одержують метилюванням піразолону(1) дією хлористого метилу або диметилсульфату(зазначимо, що токсичність диметилсульфату дещо обмежує його застосування).
|
CH3 |
|
|
CH3 |
|
|
|
CH3 |
|
C |
NH CH3Cl |
C |
|
+ NH |
|
NaOH O |
C |
N |
CH3 |
O |
N |
O |
N |
CH3 Cl |
- |
N |
|
||
Антипірин
Амідопірин відрізняється від антипірину наявністю диметиламінного угрупування. Одержують його шляхом введення нітрозогрупи в молекулу антипірину, послідовного відновлення одержаної сполуки 4-аміноантипірину (2) та метилювання аміногрупи (2) (в якості метилюючого агенту застосовують суміш мурашиної кислоти та формальдегіду).
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
CH |
|
|
|
|
ON |
|
|
|
|
|
|
|
CH3 |
|
||
|
|
|
|
|
|
3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
NH |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||
|
C |
|
|
|
+ |
Cl- |
NaNO , 0-5oC |
|
C |
N |
CH3 |
[H] |
||||||||||||||
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||
O |
|
N |
|
|
|
|
CH |
2 |
|
O |
|
|
|
N |
|
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Нітрозоантипірин |
|
|
|
|||||||||||||
H2N |
|
|
|
|
|
|
|
CH3 |
|
|
|
|
CH3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
H3C |
|
N |
|
|
|
|
|
CH3 |
|
|||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
N CH3 HCOOH, CH2O,105-115oC |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
C |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
HCOO- |
||||||||||||
O |
|
|
|
|
C |
|
+ NH |
|
|
||||||||||||||||||
|
|
|
|
N |
|
|
|
|
|
|
O |
N |
CH3 |
|
|||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Аміноантипірин (2)