61
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
H3C |
|
|
CH |
|
CH3 |
|
|
|
|
|
CH3 |
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
H3C |
|
C |
|
O |
|
|
O |
|
H |
|||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
H C |
|
|
CH |
|
CH ( AlCl , б/в ) |
|
|
|
О |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
3 |
2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
(110 - 130єC) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
OH |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
( H+ ) |
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
+ |
H3C |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
C |
|
CH3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||
|
|
|
Резорцин (1.3-дигідроксибензен) – |
|
антисептик |
|
|
|
для |
|
зовнішнього |
|||||||||||||||||||||||||||||||||
застосування |
|
|
|
проти |
екземи, грибкових |
|
захворювань. |
Його |
виробляють |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||
гідролізом м-бензендисульфокислоти.
Інша сполука фенольного ряду – тимол (2-ізопропіл-5-метилфенол), який міститься у траві чебрецю. Тимол має дуже низьку токсичність і може застосовуватись не тільки зовнішньо, але й внутрішньо– при хворобах шлунково-кишкового тракту.
|
Синтезують |
тимол з п-цимолу сульфуванням до |
|
сульфокислоти та її |
||||||||||||||||||||
сплавленням з лугом. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||
|
|
|
CH3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
1. H2SO4 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
CH2 (AlCl3, б/в ) |
|
|
|
CH3 2. NaOH |
|
|
|
|
|
|
CH3 |
||||||||
|
|
|
|
|
H3C |
|
CH |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
3. H+ |
|
|
|
|
|
|
|
OH |
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
H3C |
|
CH |
|
|
|
|
|
|
CH |
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
CH3 |
H3C |
|
|
CH3 |
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
п-Цимол |
|
|
|
Тимол |
||||||||||
8.2. Аміноспирти ароматичного ряду
Важлива роль в організмі належить аміноспиртам, що мають в якості структурного фрагмента залишок пірокатехіна. Ці сполуки мають загальну назву катехоламіни. До них відносять біогенні аміни дофамін, норадреналін та адреналін, що є нейромедіаторами. Адреналін відіграє важливу роль в регуляції серцевої діяльності.
HO |
|
HO |
|
OH |
|||||||||||||||
HO |
|
|
|
|
|
|
|
CH2-CH2-NH2 |
HO |
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
CH-CH2-NHR |
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Дофамін |
|
|
R=H |
– Норадреналін |
|||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
R=СН3 |
– Адреналін |
||||||||
62
Адреналін – D(-)-1-(3,4-діоксифеніл)-2-метиламіноетанол – гормон наднирників, а також нейромедіатор. Синтетичний адреналін застосовується в якості ЛЗ під назвою епінефрин. Метод одержання адреналіну з наднирників був розроблений Фюртом, а синтез вперше був запропонований Штольцем та Флехером.
Впромисловості сировиною для адреналіну та норадреналіну
пірокатехін. |
|
|
|
|
|
Ацилюванням |
|
|
|
галогенангідридом |
|
|
|
|
|
|
хлороцтової |
|
кислоти |
за |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
наявності кислот Льюіса одержують хлорометилкетон(1). На наступній стадії |
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
проводять |
|
|
|
|
його |
|
|
|
|
амінування(аміаком |
для |
синтезу |
|
|
|
|
|
|
|
|
норадреналіну, або |
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
метиламіном для синтезу адреналіну). Амінокетони, що утворилися в даній |
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
реакції, |
|
є |
ключовими |
|
|
|
|
сполуками |
в синтезі усіх трьох сполук. У випадку |
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
N-метилпохідного, |
відновленням |
на |
каталізаторі(нікель |
Ренея) |
одержують |
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
оптично неактивну рацемічну суміш, з |
|
якої D(-)-ізомер |
|
адреналіну (2) |
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
виділяють за допомогою перекристалізації з (+)-винною кислотою. Каталітичне |
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
гідрування первинного аміну в залежності від умов приводить до дофаміну(3) |
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
або |
до |
|
|
норадреналіну(4). Застосовують |
|
|
адреналін |
|
|
|
|
у |
|
|
|
|
|
вигляді |
–солі |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
гідротартрату або гідрохлориду. Вказані перетворення наведені на схемі: |
|
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
HO |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
HO |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||
|
HO |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Cl-CH2C(O)Cl, AlCl3 |
HO |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
C |
|
|
|
CH |
|
|
|
|
Cl |
|
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
2 |
|
|
|
|||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
CH3NH2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
(1) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
HO |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
HO |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
NH3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
HO |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
C |
|
|
CH |
|
|
|
NH |
|
|
CH3 |
|
|
HO |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
C |
|
|
|
CH |
|
|
NH2 |
|
|
||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
2 |
|
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
LiAlH4 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
H2, Ni |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
|
|
HO |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
HO |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
H2, Ni |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
OH |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
R |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||||||
|
HO |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
HO |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
CH |
|
CH |
|
NH |
|
CH3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
CH |
|
CH |
|
NH2 |
|
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
2 |
|
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
(2) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
(3,4) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||
|
(1) Адреналін (епінефрин) |
|
|
|
|
(2) R= H – Дофамін |
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
(3) R= ОН – Норадреналін |
|
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Попередником |
дофаміну |
є |
дигідроксифенілаланін– |
речовина, |
що |
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
утворюється в організмі з тирозину. В якості ЛЗ застосовується синтетичний |
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
лівообертаючий ізомер – L-дофа |
(леводопа, |
ДОФА), |
|
|
що |
|
|
має |
значно |
вищу |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
активність, ніж правообертаючий ізомер. Леводопа – антипаркінсонічний засіб, |
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
що |
в |
|
|
організмі |
|
перетворюється |
на |
дофамін, поповнюючи |
його |
|
запаси |
в |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
63
центральній нервовій системі. Сам дофамін не може бути застосований, бо він не проходить через гематоенцефалічний бар’єр.
|
O |
HO |
CH2 C |
CH OH
HO
NH2
L-Дофа (леводопа)
8.2.1. Аміноалкілбензени, похідні амфетаміну
Аміноалкілбензени складають групу біологічно важливих речовин. Так, амфетамін (α- метилфенілетиламін, фенамін), що за структурою дещо подібний до адренергічного нейромедіатора норадреналіну, інші сполуки цієї групи володіють властивостями стимуляторів нервової системи.
NH2
CH2 CH CH3
|
|
|
Амфетамін |
|
|
|
|
|
Амфетамін |
вперше |
був |
синтезований 1887у |
році |
Л. Еделеано. |
|||
Психоактивні |
|
властивості |
цієї |
сполуки |
було |
помічено |
американськи |
|
біохіміком Г. Аллесом наприкінці 1920-х років. Психостимулятори впливають |
||||||||
переважно |
на |
кору |
головного . мозкуВони |
тимчасово |
|
підвищують |
||
працездатність, концентрацію уваги, підтримують організм в бадьорому стані. На відміну від антидепресантів, для цих ЛЗ характерна аноректична дія(вони знижують апетит та зменшують вагу тіла). Ця ії властивість застосовується в
сучасній медичній практиці. Механізм дії сполук цієї групи ґрунтується на викиді нейромедіаторів – дофаміну та норадреналіну. Амфетамін почали активно застосовувати як психостимулятор в медичній практиці на початку 1940-х років. В післявоєнні роки застосування цього ЛЗ швидко зростало, проте, у 1960-х років. було з’ясовано, що амфетамін здатен викликати сильну
психологічну |
залежність. Тому в 1971 році |
амфетамін було |
внесено в |
новостворену Конвенцію по психотропним речовинам, що регулювала їх обіг. |
|||
Ґрунтовні |
дослідження великої кількості |
похідних фенаміну |
дозволили |
сформулювати деяку залежність біологічної активності від структури:
1. У фенілетиловому фрагменті наявність метильної групи в α-положенні є обов’язковим для виявлення психостимуляційної дії. ЇЇ заміна на будь-яку іншу групу, або зміна її положення веде до зниження біологічної активності.
64
2.Введення другої метильної групи в α-положення не впливає на рівень психостимуляційної активності (препарат фентермін), якщо ж додатково вводять будь-який інший алкільний радикал, активність зменшується.
3.Введення метильної (або іншої алкільної) групи в β-положення змінює фармакологічну активність.
4.Заміщення в бензеновому ядрі, як правило, знижує психостимуляційний ефект.
5.Заміщення біля атома Нітрогену не впливає на фармакологічний профіль.
6.Більш активним є правообертаючий ізомер амфетаміну.
Одним з методів одержання фенаміну є відновлювальне амінування
метилбензилкетону за Лейкартом-Валлахом. Наступний кислотний гідроліз проміжного 2-(N-форміл)амінопропілбензену веде до рацемічної суміші, з якої енантіомерним розщепленням добувають оптично активний продукт.
O |
CHO |
HN |
|
HCONH2 |
CH2 CH CH3 |
CH2 C CH3 |
|
NH2 |
|
H+ |
|
CH2 CH CH3 |
|
Амфетамін |
|
Амфетамін часто використовують як вихідну сполуку в синтезі інших психостимуляторів подібної будови. Наприклад, в синтезі амфетамінілу відбувається приєднання амфетаміну до бензальдегіду з утворенням основи Шиффа. В подальшому до неї приєднують синильну кислоту(приєднання відбувається проти правила Марковнікова).
C |
O |
|
NH2 |
H+ |
|
H |
+ |
CH2 CH |
-H2O |
|
|
|
CH3 |
|
|||
|
|
|
|||
|
|
|
|
||
|
|
CH3 |
|
CN |
CH3 |
|
|
CH |
|
CH |
|
CH |
|
HCN |
CH |
||
N |
CH2 |
|
|||
|
|
|
NH CH2 |
||
Амфетамініл
Амфетаміновий фрагмент чітко виявляється у структурі фенфлурана, фентерміна, мефоліна, сиднофена, сиднокарба, фенкамфаміну, тощо.
65
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
CH3 |
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
CH2 |
|
CH |
|
NH |
|
C2H5 |
|
|
|
|
|
CH2 |
C |
|
NH2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
CH3 |
|
|
|
|
|
|
CH3 |
|||||||
|
|
|
|
|||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||
|
|
|
|
CF3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
Фенфлуран |
Фентермін |
||||||||||||||||||||
O |
CH3 + |
|
NH |
|
|
|
C |
||
|
CH2 C N |
- |
O |
|
N |
CH3 |
N |
||
|
H
Мефолін Сиднофен
|
|
|
|
|
|
|
|
CH |
3 + |
|
C |
N |
|
CONHC6H5 |
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
CH2 |
C |
|
|
N |
- |
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
N |
|
|
|
|
|
|
NHC2H5 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
Сиднокарб |
|
|
|
|
|
|
|
|
Фенкамфамін |
||||||||
До |
|
цієї |
ж |
|
групи |
|
|
можна |
віднести |
алкалоїд |
(разомефедрин з |
||||||||||
псевдоефедрином |
міститься |
в |
різних |
видах рослиниефедра). |
Ефедрин – |
||||||||||||||||
(-)форма |
– стимулює |
рецептори |
|
адреналіну, підвищує |
артеріальний тиск, |
||||||||||||||||
розширює бронхи. Застосовується при бронхіальній астмі та алергії. Незначний вміст ефедрину в природній сировині спонукав хіміків розробити синтетичний метод добування цієї речовини. Ефедрин має 2 асиметричних атоми Карбону, тому існує 4 оптично активних ізомери. З них застосовуються ефедрин (лівообертаючий ізомер) та псевдоефедрин (правообертаючий ізомер), які є просторовими ізомерами. Рацемічний ефедрин (псевдоефедрин) синтезують дією метиламіну на1-феніл-1,2-пропандіон. Одержану в результаті взаємодії сполуку відновлюють, що й призводить до ефедрину.
O |
C |
O |
|
O |
|
|
|
CH3NH2 |
C |
Zn/ CH3COOH |
C |
|
|
|
C |
|
C |
CH |
|
|
H3C |
|
H3C |
|
|||
O |
H3C |
N CH3 |
NH CH |
3 |
||
|
|
|
|
|
|
Ефедрин
66
Оптично активний ізомер виділяють з рацемату, ґрунтуючись на різній розчинності оксалатів цих основ в етанолі.
До аміноалкілбензенів належить і природний антибіотик левоміцетин (хлорамфенікол). Він був першимантибіотиком, отриманим синтетично. Левоміцетин містить 2-амідопропільний ланцюг та нітрогрупу в бензеновому ядрі. Треба зазначити, що сполуки, які одночасно містять атом галогену та нітрогрупу дуже рідко зустрічаються в природі. З усіх оптичних ізомерів левоміцетину активним є лише одинD-(-)-трео-ізомер. Сполуку застосовують
увигляді солі для підвищення водорозчинності.
Впромисловості левоміцетин одержують зі стиролу багатостадійним синтезом. На першій стадії стирол хлорують в метанолі, що призводить до 2- хлор-1-метоксибензену (1). Наступна стадія – нітрування бензенового ядра, що переважно проходить в пара-положення. Дією лугу відщеплюють хлороводень від нітросполуки (2), а алкен, що утворився 3) омилюють в кислому середовищі
зутворенням нітроацетофенону (4), який бромують молекулярним бромом. В подальшому сполуку (5) обробляють аміаком з утворенням аміну(6). Аміногрупу захищають ацилуванням, після чого амідоацетофенон(7)
гідроксиметилюють дією формальдегіду, а потім відновлюють ізопропілатом
алюмінію з утворенням діолу(8). На |
наступній стадії знімають |
ацильний |
|
захист, вивільняючи |
аміногрупу. За |
допомогою (+)-винної |
кислоти |
аміносполуку розділяють на оптичні антиподи, потім необхідний ізомер ацилюють метиловим естером дихлороцтової кислоти, одержуючи левоміцетин (9). Наведенні перетворення показані на схемі:
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Cl2, CH3OH |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
HNO3 |
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
CH |
|
CH2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
CH |
|
|
|
CH2Cl |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
-H2O |
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
(1) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
CH |
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O N |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
CH |
|
|
|
CH2Cl |
NaOH |
|
|
|
O N |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
C |
|
CH2 |
|
|
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
-HCl |
2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
(3) |
|
|||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O CH3 (2) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O CH3 |
|
|||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
H+ |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
C |
|
|
|
CH3 |
Br2 |
O2N |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
C |
|
|
CH2Br |
|
|
|||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
O2N |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
-CH3OH |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
(4) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
(5) |
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||
|
|
2 NH3 |
O2N |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
C |
|
|
CH2NH2 |
|
|
|
|
H3C |
|
|
|
|
|
C |
Cl |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||
|
|
-NH4Br |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
(6) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||