Анксиолитики (транквилизаторы)

Клинико-фармакологические свойства. Многообразные клини­ческие эффекты транквилизаторов можно рассматривать в двух аспектах: в отношении основной для психофармакологических препаратов собственно психотропной активности, направленной на невротическую структуру психопатологических проявлений, и в отношении клинических эффектов, не имеющих непосредствен­ного отношения к психотропному действию, хотя и значительно дополняющих его (нейровегетотропная направленность действия транквилизаторов). Разделение психопатологических, неврологи­ческих и других расстройств, претерпевающих динамику в про­цессе лечения, достаточно условно.

Основные компоненты клинического действия транквилиза­торов следующие: седативное, активирующее, влияние на эмо­циональную возбудимость и аффективную насыщенность пере­живаний (включая тревогу и страх)³, на повышенную раздражи­тельность, истощаемость, на психастенические расстройства, деп­рессивную симптоматику.

Некоторые транквилизаторы дают дополнительные эффекты — активизирующий, антифобический и др. Анксиолитическое дей­ствие сочетается с активизирующим эффектом у медазепама, гидазепама, тофизопама и др. Антифобическое действие выражено у алпразолама, диазепама, клоназепама, лоразепама, хлордиазепоксида.

Выраженное анксиолитическое действие оказывают феназепам (по анксиолитической активности превосходит многие бензодиазепины, в том числе диазепам), диазепам, лоразепам, алпразолам и др. Умеренно выраженное анксиолитическое действие отме­чено у хлордиазепоксида, бромазепама, гидазепама, клобазама, медазепама, оксазепама и др. Выраженными противосудорожными свойствами обладают клоназепам, диазепам, а также (в меньшей степени) нитразепам и др. Миорелаксирующая активность свой­ственна диазепаму, хлордиазепоксиду, лоразепаму и др. Выражен­ное вегетотропное действие оказывают гофизопам, диазепам, гидазепам и др.

Среди транквилизаторов можно выделить препараты с выра­женным анксиолитическим действием при относительно слабом миорелаксирующем и снотворном (тофизопам, медазепам и др.) влиянии, в связи с чем они более удобны для применения в днев­ные часы (так называемые дневные транквилизаторы).

Из группы анксиолитиков наиболее широкое применение по­лучили производные бензодиазепина: алпразолам, диазепам, клоназепам, медазепам, тофизопам, хлордиазепоксид и др. Более ста­рые средства — анксиолитики небензодиазепиновой структуры (гидроксизин, мепробамат, бензоклидин и др.) — не потеряли своего значения, но имеют ограниченное применение.

Действие анксиолитиков проявляется в результате снижения возбудимости подкорковых областей головного мозга (лимбическая система, таламус, гипоталамус), ответственных за осуществ­ление эмоциональных реакций, путем торможения взаимодействия этих структур с корой головного мозга, а также полисинаптических спинальных рефлексов.

Бензодиазепины взаимодействуют со специфическими бензодиазепиновыми рецепторами (являются антагонистами этих ре­цепторов), входящими в состав постсинаптического ГАМК-ре-цепторного комплекса в лимбической системе мозга, таламусе, гипоталамусе, восходящей активирующей ретикулярной форма­ции ствола мозга и вставочных нейронах боковых рогов спинного мозга. Бензодиазепины повышают чувствительность ГАМК-рецепторов к медиатору (ГАМК — гамма-аминомасляной кислоте), что повышает частоту открытия в цитоплазматической мембране ней­ронов каналов для ионов хлора. В результате усиливается тормоз­ное влияние ГАМК и угнетается межнейронная передача в соот­ветствующих отделах ЦНС.

Основными показаниями к назначению бензодиазепинов яв­ляются невротические и тревожные расстройства, панические расстройства, генерализованное тревожное расстройство, пост­травматическое стрессовое расстройство; нервное напряжение, тревога при психосоматических заболеваниях; состояние беспо­койства, сопровождающее заболевание внутренних органов; соматоформные расстройства, расстройства сна различного генеза; эпилептический статус (для парентерального введения) и др.

При пересчете суточной дозы бензодиазепинов необходимо иметь в виду, что 5 мг диазепама приблизительно эквивалентны 15 мг хлордиазепоксида, 0,5 мг лоразепама, 5 мг нитразепама, 15 мг оксазепама, 10 мг темазепама.

Дозу бензодиазепиновых анксиолитиков для лечения тревож­ных расстройств следует повышать постепенно с минимально эффективной до оптимальной (исключением являются острые состояния). В связи с возможностью привыкания и развития ле­карственной зависимости курс лечения должен быть как можно более коротким (2 — 4 нед). После этого необходима повторная оценка состояния больного для определения дальнейшей терапии. Длительное лечение (несколько месяцев) проводят прерывисто, отменяя препарат на несколько дней и при необходимости вновь назначая ту же индивидуально подобранную дозу. Для отмены препарата постепенно снижают дозу, чтобы уменьшить риск раз­вития синдрома отмены.

Анксиолитики эффективны при всех видах тревожных рас­стройств, но применение бензодиазепинов для лечения непро­должительных состояний легкой тревоги не всегда оправданно.

Основные противопоказания к назначению анксиолитиков: индивидуальная гиперчувствительность, тяжелые нарушения функ­ции печени и/или почек, миастения, порфирия, глаукома, тяже­лая сердечная и дыхательная недостаточность, атаксия, суици­дальные наклонности, наркотическая или алкогольная зависимость (исключение — острый абстинентный синдром).

Следует избегать назначения анксиолитиков во время беремен­ности (особенно в I триместре) и в период кормления грудью, так как эти препараты проходят через плаценту и проникают в молоко.

Применение анксиолитиков у детей и подростков до 18 лет возможно только в исключительных случаях, при четко обосно­ванных показаниях, продолжительность лечения должна быть минимальной.

Неблагоприятные побочные эффекты анксиолитиков включа­ют в себя признаки угнетения ЦНС, в том числе сонливость в дневное время, вялость, мышечную слабость, притупление эмо­ций, головную боль, головокружение, атаксию и др.

В связи с замедлением психомоторных реакций, ослаблением концентрации внимания следует с осторожностью применять анксиолитики в амбулаторной практике у пациентов, работа кото­рых требует быстрой реакции или связана с повышенной концен­трацией внимания (водители транспортных средств и др.).

При приеме анксиолитиков бензодиазепинового ряда возмож­на парадоксальная реакция (двигательное возбуждение, раздра­жительность, агрессивность, неадекватное поведение, усиление тревоги, галлюцинации и др.).

Такая реакция чаще проявляется у детей, больных старческо­го возраста, при злоупотреблении алкоголем, наркотиками, на фоне приема других средств, угнетающих ЦНС. При возникно­вении парадоксальной реакции препарат следует немедленно от­менить.

Возможно привыкание к анксиолитикам, особенно бензодиа­зепинового ряда, с необходимостью постоянного повышения дозы для достижения эффекта. Не исключено формирование физиче­ской и/или психической лекарственной зависимости. Риск воз­никновения зависимости возрастает при длительном применении (более 6 мес), особенно в высоких дозах, а также у пациентов с лекарственной и алкогольной зависимостью в анамнезе.

При резкой отмене препарата на фоне лекарственной зависимо­сти может возникнуть синдром отмены с тремором, судорогами, рвотой, повышенной потливостью, в тяжелых случаях — с депер­сонализацией, галлюцинациями, эпилептическими припадками (резкая отмена препарата при эпилепсии).

Вероятность формирования зависимости и трудностей, возни­кающих при отмене препарата, уменьшает правильная тактика лечения и его отмены.

При лечении анксиолитиками следует учитывать их возможное взаимодействие с другими лекарственными средствами и алкого­лем. При этом недопустимо употребление алкогольных напитков, поскольку они усиливают угнетающее влияние анксиолитиков на ЦНС (что может сопровождаться тяжелыми побочными эффекта­ми). В свою очередь анксиолитики усиливают токсическое действие алкоголя на ЦНС. При сочетании с ним возможны также пара­доксальные реакции (психомоторное возбуждение, агрессивное поведение, состояние патологического опьянения).

Анксиолитики потенцируют эффекты других средств, угнета­ющих ЦНС (наркотические анальгетики, средства для наркоза, снотворные, нейролептики с выраженным седативным действи­ем, антигистаминные средства с выраженным седативным эф­фектом и др.). Прием бензодиазелинов одновременно с другими препаратами, угнетающими ЦНС, может привести к передози­ровке и опасным для жизни последствиям (в случае серьезной передозировки требуется врачебное вмешательство).

Передозировка может проявляться в угнетении ЦНС различ­ной выраженности (от сонливости до комы). Специфическим ан­тагонистом бензодиазепиновых рецепторов является флумазенил. Его применение в качестве специфического антидота при передо­зировке бензодиазепинов возможно только в условиях стационара.

Характеристика основных препаратов. Алпразолам (ксанакс, кассадан) обладает выраженными транквилизирующими свойствами при незначительной седации, высокоэффективен при невроти­ческих расстройствах, агорафобии, панических расстройствах, известных в общей практике под названием гипоталамических или диэнцефальных кризов, психосоматических расстройствах, а так­же при невротической депрессии. Разовая доза 0,25 — 0,5 мг, сред­няя суточная — 1 — 2 мг, максимальная — 3 — 4 мг. Форма выпус­ка: таблетки по 0,25 и 0,5 мг.

Гидазепам — анксиолитик с выраженным противотревожным, вегетонормализующим, снотворным действием. Применяется при различных невротических и соматоформных расстройствах. Началь­ная доза — 20 — 50 мг, средняя суточная — 120—150 мг, макси­мальная — 500 мг.

Гидроксизин (атаракс) относится к небензодиазепиновым се­дативным средствам с анксиолитической активностью. Используется для лечения тревожных состояний в дозах от 25 до 100 мг/сут внутрь. Максимальная суточная доза — 300 мг.

Диазепам (седуксен, сибазон, реланиум) — один из наиболее распространенных в клинической практике транквилизаторов. Оказывает выраженное успокаивающее, вегетонормализующее и миорелаксируюшее действие, сочетающееся с умеренным стиму­лирующим эффектом. Благодаря широкому спектру антиневроти­ческого действия показан при различных невротических и соматоформных расстройствах. Внутрь начальная доза 5 — 10 мг, суточ­ная — 15 — 30 мг, максимальная разовая — 20 мг, максимальная суточная — 60 мг. При внутривенном и внутримышечном введе­нии средняя суточная доза (в 3 приема) составляет 30 мг, макси­мальная — 70 мг. Форма выпуска: таблетки по 0,005 г (5 мг), ампу­лы по 2 мл 0,5 % раствора (10 мг).

Клоназепам (клозапин, ривотрил) — препарат с выраженным анксиолитическим и противосудорожным действием. Транквили­зирующий эффект обычно сопровождается седацией и миорелаксацией. Применяется при невротических и неврозоподобных расстрой­ствах, панических атаках, вегетативных дисфункциях, эпилепсии. Начальная доза для взрослых 1,0 мг/сут, средняя — 4 — 6 мг/сут, максимальная суточная доза — 20 мг.

Лоразепам (ативан) используется при тех же состояниях, что и другие транквилизаторы группы бензодиазепина. Больным с невро­тическими расстройствами назначают внутрь в дозе 8 — 10 мг/сут, при психозах — до 15 мг/сут. Можно вводить парентерально.

Мебикар обладает умеренной анксиолитической активностью, применяется при невротических и соматоформных расстройствах. Назначается внутрь по 0,3 г 2 — 3 раза в сутки. Максимальная разо­вая доза — 3,0 г, суточная — 10,0 г.

Медазепам (мезапам, рудотелъ) дает умеренный успокаиваю­щий эффект при мягком активирующем действии. Благодаря не­значительной миорелаксации и седации широко используется в качестве дневного транквилизатора. Разовая доза 5 — 20 мг, сред­няя суточная — 30 — 40 мг, максимальная — 60 — 70 мг. Форма выпуска: таблетки по 10 мг.

Оксазепам (нозепам, тазепам) уступает диазепаму и лоразепаму по силе транквилизирующего действия. Применяется главным образом в амбулаторной практике в качестве дневного анксиолитического средства. Разовая доза 5 — 10 мг, средняя суточная 30 — 50 мг, максимальная доза в стационаре — 120 мг. Форма выпуска: таблетки по 5 и 10 мг.

Тофизопам (грандаксин) — транквилизатор, относящийся к группе дневных анксиолитиков с выраженной вегетостабилизирующей и стресспротективной активностью. Особенно эффекти­вен при функциональных соматовегетативных нарушениях, со­провождающих тревогу. Дает слабые миорелаксирующий и седативный побочные эффекты. Можно назначать в амбулаторной прак­тике больным, продолжающим работать. Средняя суточная доза составляет 100 — 200 мг. Форма выпуска: таблетки по 50 мг.

Феназепам — препарат с сильным анксиолитическим и седативным действием. По транквилизирующей активности превосхо­дит большинство других препаратов этой группы, в том числе хлордиазепоксид и диазепам. Используется для лечения различ­ных клинических форм и вариантов пограничных психических рас­стройств. Разовая доза 0,5 — 1 мг, средняя суточная — 2 — 3 мг. Форма выпуска: таблетки по 0,5 и 1 мг.

Хлордиазепоксид (хлозепид, элениум) дает достаточно выражен­ный анксиолитический эффект, сопровождающийся отчетли­вой седацией. Применяется при невротических состояниях со страхом, тревогой, беспокойством, повышенной раздражитель­ностью, невротическими нарушениями сна. Разовая доза 5 — 10 мг, средняя суточная — 50 — 100 мг. Форма выпуска: таблет­ки по 5 мг.