Патогенез воспалительных заболеваний кишечника

Неповрежденный эпителий кишечника является надежным барьером для находящихся в просвете кишечника микроорганизмов. Целостность этого барьера может нарушаться при наличии некоторых генетических факторов, определяющих характер ответа кишечных эпителиоцитов на их повреждение, либо при действии факторов внешней среды (прием НПВП, частые бактериальные заболевания кишечника и др.). Нарушение целостности барьера слизистой оболочки кишечника приводит к длительной стимуляции клеток иммунной системы антигенами и продуктами жизнедеятельности бактерий-комменсалов. Присутствующие в стенке кишечника иммунокомпетентные клетки также могут стимулироваться антигенами, поступающими с пищей. Бактериальные продукты, проникшие через слой слизистой оболочки кишечника, взаимодействуют с антиген-представляющими дендритными клетками, и развивается классический иммунный ответ. Однако продукты жизнедеятельности бактерий могут непосредственно взаимодействовать с рецепторами кишечных эпителиоцитов и изменять их функциональные свойства. После взаимодействия бактериальных антигенов с дендритными клетками последние «передают информацию» Т-хелперам (CD4+). Возможно, и сами бактериальные продукты могут взаимодействовать сToll-likeрецепторами Т-хелперов. Происходит дальнейшая дифференцировкаCD4-клеток – вTh1 (при болезни Крона) или вTh2 (при НЯК). Далее рассмотрим события, происходящие при болезни Крона. Активированные Т-хелперы 1-го типа продуцируют большие количества-интерферона и ИЛ-2. Эти цитокины привлекают в очаг воспаления макрофаги и активируют их. Активированные макрофаги образуют множество цитокинов. ИЛ-12, ИЛ- 18 и фактор, ингибирующий миграцию макрофагов поддерживают активациюTh1, а ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО-способствуют дальнейшему развитию воспаления, вызывая адгезию лейкоцитов к эндотелию и увеличивая сосудистую проницаемость. Кроме того, ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО-изменяют функциональную активность фибробластов и эпителиоцитов кишечника. Нейтрофилы и макрофаги продуцируют активные формы кислорода и азота в высоких концентрациях. В месте воспаления также образуются хемокины, медиаторы арахидоновой кислоты и факторы роста. Поэтому параллельно с альтерацией слизистой оболочки кишечника и подслизистого слоя происходят пролиферативные процессы.

Патогенетическим принципом лечения воспалительных заболеваний кишечника является подавление иммунного воспаления. С этой целью используют препараты 5-аминосалициловой кислоты, которые угнетают образование медиаторов воспаления, предотвращают активацию NF-kBв клетках кишечника и крови, ингибируют хемотаксис и инактивируют АФК. Для лечения воспалительных заболеваний кишечника также применяются глюкокортикостероиды, иммуносупрессивные препараты, антибиотики и пробиотики. В последнее время особое внимание при разработке новых методов лечения воспалительных заболеваний кишечника уделяют т.н. «негативным» регуляторным молекулам. Эти молекулы связываются с иммунокомпетентными клетками и предупреждают их активацию (например, ИЛ-10 и трансформирующий фактор роста-).Fasможет индуцировать апоптоз Т-хелперов. Внутриклеточные сигнальные пути регулируются также «супрессором протеинов сигнальных путей цитокинов» иSrc-гомологичным протеином. Возможно, создание лекарственных препаратов на основе «негативных» регуляторных молекул позволит эффективно бороться с воспалительными заболеваниями кишечника.