II. Неопиоидные анальгетики» нл. Ингибиторы циклооксигеназы*

II. 1.1. Производные пиразолона

• Метамизол натрия (Анальгин)П. 1.2. Производные парааминофенола

• Парацетамол (Панадол и др.)

II.1.3. Производные других химических соединений - Кеторолак

Механизм действия. Необратимо и неизбирательио ингибируют ферменты циклооксигеназу I типа (ЦОГ-1), работающий в здоровом организме, и циклооксигеназу П типа (ЦОГ-П), активирующийся в очаге воспаления.

Эффекты.

1. Анальгетический.

Под действием повреждающего фактора в очаге воспаления активизируется фермент фосфолипаза А^, отщепляющий из фосфолипидов мембран свободную арахидоновую кислоту. В свою очередь, последняя под влиянием ЦОГ-П превращается в простагландины (Pg), в том числе PgE? и Pgb (простациклин), повышающие чувствительность болевых рецепторов к воздействию эндогенных алергенов (брадикинин, серотонин, гистамин, молочная кислота, субстанция Р, протоны водорода и др.) и увеличивающие их концентрацию в очаге воспаления. Наряду с этим_? простагландины особенно PgE, принимают участие в проведении болевого импульса в ЦНС.

Вследствие блокады ЦОГ II в очаге воспаления данные препараты приводят к снижению превращения свободной арахидоновой кислоты, отщепляющейся из фосфолипидов мембран (с помощью фосфолипазы Аз, активирующейся в очаге воспаления под действием повреждающего фактора) в простагландины (Pg). В результате снижается синтез Pg,

особенно PgE₂ и Pgl₂ (простациклин), повышающих чувствительность болевых рецепторов к воздействию эндогенных алергенов (брадикииин, серотонин, гистамин, молочная, кислота, субстанция Р, протоны водорода и др.) их увеличивающих их концентрацию в очаге воспаления. Наряду с этим препараты снижают синтез Pg, особенно PgE, принимающих участие в проведении болевого импульса в ЦНС.

Следовательно, ингибиторы ЦОГ, снижая количество простагландинов в очаге воспаления и. в ЦНС, оказывают периферическое и центральное анальгетическое действие. Наряду с этим, данные препараты увеличивают выработку эндорфинов и энкефалинов,

2. Жаропонижающий.

Блокируя ЦОГ в цикле распада арахидоновой кислоты, препараты этой группы снижают, во-первых, активацию синтеза Pg в ЦНС (происходящую под действием бактериальных пйрогенов), во-вторых, высвобождение PgE₂ (увеличивающееся при лихорадке, вследствие высвобождения пирогенами интерлейкина-1 из лейкоцитов). В результате снижается активация центра терморегуляции, расположенного в гипоталамусе.

Развитие лихорадки возникает по двум причинам. Во-первых, активация синтеза Pg в ЦНС под действием бактериальных пирогенов. Во-вторых, пирогены высвобождают интерлейкин-1 из лейкоцитов, который увеличивает высвобождение PgE^. В результате происходит перестройка функций центра терморегуляции, расположенного в гипоталамусе, приводящая к уменьшению теплоотдачи и возникновению гипертермии.

Таким образом, неопиоидньге анальгетики, угнетая выработку простагландинов, увеличивают теплоотдачу и потоотделение, снижая только повышенную температуру, на нормальную - не действуют так как не влияют на процессы теплообразования.

Применение.

1. Болевой синдром (артриты, миозиты, тендовагиниты, бурситы,невриты, зубная боль, головная боль),

2. Дисальгоменорея.

3. Лихорадка (повышение температуры тела свыше 38,5°С).Осложнения.

1-я группа (общие) - обусловленные механизмом действия, т.е. связанные с нарушением синтеза простагландинов в периферических тканях в результате блокады фермента ЦОГ-1

A. Раздражающее действие на ЖКТ, гастропатия (ульцерогениоедействие). Вследствие снижения синтеза Pg в слизистой оболочке ЖКТ.Повышается кислотность и нарушается кровоснабжение, т.к. PgEa и Pgbснижают продукцию соляной кислоты, улучшают кровоток в слизистойоболочке ЖКТ и оказывают цитопротекторное действие. Для профилактикиданного осложнения используют синтетический аналог PgE| (мизопростол).

Б. Отеки. Данная группа лекарственных препаратов, снижая продукцию PgE_b PgE₂ и Pgl₂₎ уменьшает клубочковую фильтрацию в почках и увеличивает реабсорбцию ионов натрия и воды.

B. Аллергические реакции (преимущественно, броихоспазм).Вследствие блокады данными препаратами циклооксигеназного путиметаболизма арахидоновой кислоты превалирует липооксигеназный. Врезультате, под действием фермента липооксигеназы, образуютсялейкотриены (LT), в том числе LTC₄, LTD₄ и LTE,_b в совокупностиобразующие медленно реагирующую субстанцию анафилаксии (МРСА).Кроме того, возможна блокада синтеза PgE₂, снижающего тонус гладкоймускулатуры бронхов.

Г. Повышенная кровоточивость. Угнетение синтеза тромбоксаиа А₂ (TxA₂) - сильного вазоконстриктора и проагреганта, сопровождается

подавлением склеивания тромбоцитов и увеличением времени свертывания крови.

2-я группа - специфические (токсические).

A. Производные пиразолона.

Кровь; агранулоцитоз, лейкопения, апластическая анемия.

ЦНС: головная боль, головокружение, звон в ушах.

Б. Производные парааминофенола.

ЦНС: возбуждение, головокружение, нарушение ориентации.

ЖКТ: лекарственный гепатит.

Кровь: агранулоцитоз, тромбоцитопения, гемолитическая анемия, метгемоглобииемия.

Почки: интерстициальный нефрит, папиллярный некроз.

Сердечно-сосудистая система: гипотония, вплоть до коллапса (особенно у детей).

B. Производные других химических соединений,

ЦНС: головная боль, головокружение, нервозность, депрессия, сонливость, астения, нарушение зрения и вкуса, астения, диспноэ.

Сердечно-сосудистая система: артриальная гипотензия.

Почки: нефротический синдром или острая почечная недостаточность.

Противопоказания.

1. Гиперчувствительность.

2. Бронхиальная астма.

3. Язвенная болезнь,

4. Наклонность к кровотечениям.

5. Беременность.

6. Алкоголизм.

7. Детский возраст (до 6 лет) - для парацетамола