лекции фарма / ДИУРЕТИКИ

ДИУРЕТИКИ

Современные диуретики можно разделить по преимущественному действию на определенные сегменты нефрона следующим образом:

1. Препараты, улучшающие фильтрацию в клубочках:

производные ксантина - теофиллин, аминофиллин (эуфнллин).

2. Средства, действующие в проксимальных канальцах:

2.1. осмотический диуретик - маннит

2.2. ингибитор карбоангидразы - ацетазоламид (диакарб).

3. Лекарства, проявляющие свою активность в восходящей части петли Генле: фуросемид (лазикс), этакриновая кислота (урегит). буметанид (буфенокс), торсемид.

4. Препараты, оказывающие эффект в дистальном извитом канальце: тиазиды и родственные им диуретики - хлортиазид, гидрохлортиазнд (гипотиазид), циклометиазид, индопамид (арифон), клопамид (бринальдикс), хлорталидон (гигротон).

5. Средства, осуществляющие антагонизм к действию альдостерона в конечной части дистального канальца и в собирательных трубочках коркового слоя - калийсберегающие диуретики: спиронолактон (верошпирон), триамтерен, амилорид.

____________________________________________________________________________

1. Производные ксантина: теофиллин. аминофиллин (эуфиллин).

Фармакодинамика: Являясь ингибиторами фосфодиэстеразы и пуриновых рецепторов, повышают уровень цАМФ, снижают концентрацию ионов Са²⁺ и вызывают сосудорасширяющий эффект; кровообращение во внутренних органах (в том числе в почках) улучшается. Благодаря данному действию, фильтрационная способность клубочков возрастает, ток мочи по нефрону ускоряется, время контакта ионов Nа⁺ с эпителием почечных канальцев сокращается и, как следствие этого, уменьшается реабсорбция, сопровождающаяся выведением из организма воды, ионов натрия и хлора. Применение: Застойные явления при сердечно-сосудистой недостаточности. Осложнения: Головная боль, головокружение, возбуждение ЦНС, судороги, тахикардия, гипотония (при внутривенном введении), тошнота, рвота, боли в эпигастральной области.

2.1. Осмотический диуретик: маннит.

Фармакодшшмика: Диуретический эффект обусловлен ограничением реабсорбции воды в проксимальных канальцах и повышением осмотического давления плазмы. За счет противодействующей осмотической силы увеличивается объем мочи вместе с экскрецией. Соответствующее увеличение скорости тока мочи уменьшает время ее контакта с канальцевым эпителием, что снижает последующую реабсорбцию ионов Nа⁺. Применение: Купирование отека мозга и легких. Выраженное дегидратирующее действие проявляется только при сохраненной фильтрационной способности почек; Глаукома. Снижение внутричерепного и внутриглазного давления связано не только с мочегонным эффектом, но и с центральным действием (активация осморецептивных полей гипоталамуса под действием гипертонического раствора).

Купирование судорог. Эффект обусловлен сильным дегидратирующим действием и снижением внутричерепного давления.

Острая почечная недостаточность. Использование маннита при данном состоянии связано с его способностью быстро выводить жидкость и содержащиеся в ней нефротоксины из организма.

Осложнения. Головная боль_, головокружение, диспепсия дегидратация (жажда, сухость во рту), гипернатриемия, осмотическая диарея. Развитие сердечной недостаточности и отека легких обусловлено тем, что у больных с тяжелым течением заболевания почек, моча может не образовываться даже при осмотической нагрузке, и в этом случае гипертонический раствор вызывает увеличение объема циркулирующей крови.

2-2. Ингибитор карбоангидразы: ацетазоламид (диакарб).

Фармакодинамика: Способен избирательно угнетать активность карбоангидразы (угольной ангидразы) и снижать реабсорбцию ионов Nа⁺ и бикарбонатов эпителием канальцев; возрастает выделение с мочой Nа⁺, НСO3^- и К⁺ и, как следствие, повышается рН мочи. При длительном (в течение нескольких дней) применении наблюдается снижение его диуретической активности вследствие выведения бикарбонатов и развития гиперхлоремического метаболического ацидоза.

Применение: Глаукома. Угнетая активность карбоангидразы в глазном яблоке приводит к снижению образования внутриглазной жидкости и уменьшению внутриглазного давления.

Ошелачивание мочи. Увеличивая рН мочи, повышает экскрецию мочевой кислоты и цистеина, так как последние плохо растворимы в кислой среде.

Метабалический алкалоз. Корригирует метаболический алкалоз, развивающийся в результате использования других мочегонных средств у больных с сердечной недостаточностью, одновременно усиливая диуретическое действие последних.

Острая горная болезнь. Ингибируя образование цереброспинальной жидкости и понижая ее рН и рН мозга, повышает работоспособность и уменьшает проявления горной болезни (слабость, головная боль, головокружение, бессонница диспепсия.) Эпилепсия (снижая образование цереброспинальной жидкости понижая внутричерепное давление), гиперфосфатемия.

Осложнения: Сонливость, парестезии, гиперхлоремический метаболический ацидоз, почечные камни, гипокалиемии угнетение функции костного мозга, аллергические реакции.

3.Петлевые диуретики: фуросемид, этакриновая кислота. буметанид торсемид (используется за рубежом).

Фармакодинамика: Подавляют систему сочетанного транспорта Nа⁺ , К , С1^- в апикальной (обращенной в просвет канальца) мембране толстой восходящей части петли Генле, т. е. снижают реабсорбцию Nа⁺, С1^-. Повышение уровня простациклина (Рg 1₂) в коронарных и периферических сосудах способствует снижению давления.

Применение: Отек легких и мозга, цирроз печени. Использование связано со способностью сокращать объем циркулирующей крови (ОЦК) и уменьшать застойные явления в малом и большом круге кровообращения.

Гипертоническая болезнь, гипертонический криз. Резкое понижение ОЦК, позволяет уменьшать общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС) и снижать артериальное давление. Гипотензивное действие усиливается благодаря накоплению в сосудах эндогенного ПГ1₂, обладающего сосудорасширяющими свойствами.

Отравление анионами. Эффективность при отравлении бромидами, фторидами, йодидами, объясняется способностью последних реабсорбироваться в толстом отделе восходящей части петли Генле (в области действия петлевых диуретиков).

Острая почечная недостаточность. Облегчение состояния больного обусловлено переходом олигоурической фазы в неолигоурическую, за счет увеличения скорости тока мочи и повышения экскреции ионов К⁺.

Осложнения: Гипокалиемический метаболический алкалоз, гиперурикемия и провокация приступов подагры, гипомагниемия, гипокальциемия, ототоксическое действие (особенно в сочетании с антибиотиками из группы аминогликозидов), аллергические реакции.

4. Тиазидные диуретики и родственные им препараты: хлортиазид. гидрохлортиазид (гипотиазид). циклометиазит индопамид (арифон), клопамид (бринальдикс), хлорталидон (гигротон).

Фармакодинамика: В отличие от петлевых диуретиков угнетают транспорт Nа⁺, Сl^- в дистальном извитом канальце, увеличивают реабсорбцию Ca²⁺ в базальной мембране. Дополнительными эффектами является снижение реактивности гладкой мускулатуры сосудов на действие норадреналина и их антиагрегационные свойства в результате увеличения содержания эндогенных ПГ Е2 и I2

Применение: Артериальная гипертензия. Сокращая объем циркулирующей крови (ОЦК) и общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС), снижают артериальное давление у больных с эссенциальной артериальной гипертензией и симптоматическими артериальными гипертензиями. Потенцируют гипотензивное действие ингибиторов АПФ и устраняют задержку воды и периферические отеки, развивающиеся в результате применения вазодилятаторов (гидролазин, клофелин, празозин и др.).

Хроническая сердечная недостаточность. Понижение ОЦК вызывает разгрузку малого круга кровообращения, уменьшая застойные явления в легких, и увеличивая оксигенацию крови.

Нефрогенный несахарный диабет. Способность купировать основные проявления данного заболевания: полиурию и полидипсию обусловлена снижением ОЦК и, как следствие, скорости клубочковой фильтрации, повышением реабсорбции Nа⁺ и воды в проксимальных канальцах и уменьшением поступления мочи в сегменты нефрона.

Осложнения: Гипокалиемический метаболический алкалоз, гиперурикемия, Гипергликемия (нарушение выделения инсулина и снижение утилизации глюкозы тканями), гиперлипидемия (увеличение концентрации в крови ЛПНП), диспепсические расстройства, нарушение потенции, аллергические реакции.

5. Калийсберегающие диуретики: спиронолактон (верошпирон) триамтерен. амилорид.

Фармакодинамика: Верошпирон - синтетический стероидный препарат, является конкурентным антагонистом с альдостероном за минералокортикоидные рецепторы в дистальных канальцах нефрона. При вытеснении альдостерона с рецепторов блокируется синтез белков, необходимых для образования каналов, участвующих в обмене ионов Nа⁺ на ионы К⁺ через апикальную мембрану.

Триамтерен и амилорид непосредственно блокируют вход Nа⁺ через натрийселективные каналы апикальной мембраны собирательных трубочек.

Являются эффективными калийсберегающими диуретиками.

Применение: Отеки при сердечной недостаточности, нефротическом синдроме, циррозе печени. У больных с данными нозологическими формами наблюдается резистентность ко многим диуретическим средствам, обусловленная повышением концентрации альдостерона в крови (вторичный гиперальдостеронизм). Этим объясняется эффективность использования верошпирона у данных категорий пациентов. Комбинации с другими диуретическими препаратами. В связи с калийсберегающим действием, данная группа лекарств показана в комплексной терапии с тиазидными и петлевыми мочегонными средствами, для снижения риска развития гипокалиемии, а также у больных с непереносимостью сердечных гликозидов, в основе которой лежит гипокалиемия.

Осложнения: Гинекомастия, снижение потенции (верошпирон); камни в почках (триамтерен); гиперкалиемия, гаперхлоремический метаболический ацидоз (все препараты).

4