Лекция 18 миорелаксанты (курареподобные средства)

Миорелаксанты, избирательно воздействуя на Н-холинорецепторы нервно-мышечных синапсов, вызывают обратимый паралич скелет­ной мускулатуры. Препараты этой группы используют в анестезиоло­гии.

Кураре - стрельный яд индейцев Ориноко и Амазонки, смесь соков и экстрактов деревьев Strychnos toxifera (токсиферины) и Chondro-dendron tomentosum с добавлением яда змей. Действующее вещество кураре - алкалоид -тубокурарин.

Локализация действия кураре была установлена в опытах Клода Бернара (1851 г.) и Евгения Венцеславовича Пеликана (1857г.). Один из основоположни­ков экспериментальной фармакологии Клод Бернар провел следующие иссле­дования:

• У лягушки перевязывали артерию конечности, а затем вводили кураре. При этом возникал паралич всей мускулатуры тела, кроме конечности с перевя­занным сосудом. Этот опыт доказывает, что кураре не угнетает ЦНС, а дей­ствует периферически.

• Один нервно-мышечный препарат помещали в раствор кураре, другой - в физиологический раствор натрия хлорида. Раздражение нерва, помещенно­го в раствор кураре, приводило к сокращению мышцы, находившейся в фи­зиологическом растворе. Напротив, раздражение нерва в физиологическом растворе не сопровождалось сокращением мышцы, омываемой раствором кураре. Прямое электрическое раздражение этой мышцы вызывало обыч ный сократительный акт.

Таким образом, было установлено, что кураре не нарушает проведение импульсов по двигательным нервам, не изменяет функцию мышечных волокон, угнетает деятельность нервно-мышечных синапсов.

Применение миорелаксантов в анестезиологии началось с 1942 г., когда канадские анестезиологи Г. Гриффиг и Г. Джонсон использовали тубокурарин-хлорид для потенцированного наркоза. Безопасное применение миорелаксантов стало возможным только после усовершенствования техники искусственной вентиляции легких.

Наиболее активные миорелаксанты имеют строение четвертичных симметричных бисаммонийных соединений для вливания в вену.

По механизму действия миорелаксанты разделяют на две группы -антидеполяризующие и деполяризующие.

Антидеполяризующие миорелаксанты (пахикураре)

Антидеполяризующие миорелаксанты имеют жесткие молекулы с расстоянием между четвертичными атомами азота 1,0±0,1 нм. В сосстав молекул входят гидрофобные ароматические и гетероцикличес­кие радикалы (пахикураре - буквально "толстые кураре", греч. pachys - толстый).

Механизм действия антидеполяризующих миорелаксантов - кон­курентный антагонизм с ацетилхолином в отношении Н-холинорецепторов скелетной мускулатуры. Миорелаксанты блокируют анионный центр рецепторов, а также образуют вандерваальсовы связи с участ­ками рецептора, окружающими анионный центр. Блокада Н-холинорецепторов, стабилизируя потенциал покоя в концевой пластинке, вызы­вает вялый паралич скелетных мышц. В больших концентрациях мио­релаксанты прямо нарушают проводимость открытых натриевых кана­лов скелетных мышц.

Сведения об антидеполяризующих миорелаксантах-четвертичных аминах (ТУБОКУРАРИН-ХЛОРИД, ПИПЕКУРОНИЯ БРОМИД, АТРАКУРИЯ БЕСИЛАТ, МИВАКУРИЯ ХЛОРИД и др.) приведены в табл. 18.1.

При введении антидеполяризующих миорелаксантов скелетные мышцы парализуются в определенной последовательности. Сначала расслабляются наружные мышцы глаз, среднего уха, пальцев рук и ног, затем - мышцы лица, шеи, конечностей, туловища, межреберные мышцы, в последнюю очередь - диафрагма. Восстановление тонуса скелетных мышц происходит в обратном порядке.

Четвертичные амины не проникают в ЦНС. Известно, что анесте­зиолог Смит (С. Smith, 1947 г.) испытал на себе действие тубокурарина-хлорида в дозе, превышающей в 2,5 раза терапевтическую дозу. После введения тубокурарина в вену у испытуемого не возникали анальгезия, нарушения сознания, памяти, чувствительности, зрения, слух не изменялось дыхание, не регистрировались отклонения на ЭЭГ.

Миорелаксанты-третичные амины менее эффективны, не вызывают паралич дыхательной мускулатуры, хорошо всасываются при приеме внутрь. Представитель этой группы - производное алкалоида живокости (дельфиниум) МЕЛЛИКТИН. '

Синергистами антидеполяризующих миорелаксантов являются средства для наркоза и препараты, объединенные названием центральные миорелаксанты (седативные транквилизаторы - сибазон, феназепам; агонист ГАМК-рецепторов типа В - баклофен; центральный Н-холиноблокатор - мидокалм*). Эти лекарственные средства угнетают базальные ганглии, гиппокамп, спинной мозг.

Миопаралитическое действие потенцируют также средства, пре­пятствующие выделению ацетилхолина из нервных окончаний, - анти­биотики группы аминогликозидов, тетрациклин, линкомицин, полимиксины, магния сульфат, местные анестетики.

Антагонистами являются обратимые блокаторы холинэстеразы с никотиноподобным действием - прозерин, галантамин, хинотилин. Они вызывают в нервно-мышечных синапсах накопление ацетилхолина, ко­торый вытесняет антидеполяризующие миорелаксанты из связи с Н-холинорецепторами. Декураризацию проводят, когда объем вентиляции легких достигает 20-30% нормального объема. Действие большин­ства деблокирующих средств короче, чем миорелаксантов. Это созда­ет опасность рекураризации с возвратом паралича дыхательной мус­кулатуры.