Избирательные -адреномиметики прямого действия

Агонисты ₁и₂-адренорецепторов находят применение в кар­диологии и пульмонологии.

-Адреномиметики, используемые в кардиологии

ДОБУТАМИН(ДОБУЖЕКТ, ДОБУТРЕКС) представляет собой струк­турный аналог дофамина. Он образует 2энантиомера: (-)-энантио-мер является сильным агонистом1-адренорецепторов. Напротив, (+)-энантиомер эти рецепторы блокирует. В итоге используемая в медицинской практике смесь энантиомеров действует только на-адренорецепторы.-Адреномиметический эффект (+)-энантиомера в 10раз сильнее, чем (-)-изомера.

Добутамин усиливает сердечные сокращения без аритмии и выра­женной тахикардии, умеренно повышает потребность миокарда в кис­лороде, снижает общее периферическое и легочное сосудистое сопротивление, улучшает коронарный и почечный кровоток, стимулирует экскрецию почками ионов натрия и воды.

Препарат вливают в вену капельно при острой сердечной недос точности (инфаркт миокарда, кардиогенный шок, операции на сердце, травмы, кровопотеря, сепсис). Допустимо также введение добутамина при декомпенсации сердца у больных хронической сердечной недостаточностью.

Период полуэлиминации добутамина составляет всего 2-3мин вследствие быстрой инактивации под влиянием МАО. В течение2-3дней к добутамину развивается толерантность.

При большой скорости введения добутамин вызывает тахикардиаритмию, артериальную гипертензию, боль за грудиной, тошноту, головную боль. В месте инъекции может развиться флебит. Добутамин противопоказан при идиопатическом гипертрофическом субаортальном стенозе, с осторожностью назначается при беременности и детям.

Адреномиметики, используемые в пульмонологии

ИЗАДРИН(ИЗОПРЕНАЛИН,НОВОДРИН, ЭУСПИРАН) -химический аналог норадреналина, имеющий изопропильный радикал при аминогруппе, оказывает бронхолитическое влияние через 1-2минуть,. после ингаляции аэрозоля, действует в течение 1-2часов.

ОРЦИПРЕНАЛИН(МЕТАРАМИНОЛ,АЛУПЕНТ, АСТМОПЕНТ) по строению близок изадрину, но имеет гидроксилы в 3-м и 5-м положениях ароматического кольца (резорцинол). Оказывает более избирательный₂-адреномиметичсский эффект, расширяет бронхи в 10-40 раз слабее изадрина через 30-60секунд после вдыхания аэрозоля, длительность действия составляет 4-5часов.

-Адреномиметики, несмотря на плохое проникновение через гематоэнцефалический барьер, вызывают головную боль, головокруже­ние, нервозность, бессонницу, тремор рук. Их влияние на ₁-адренорецепторы сердца проявляется тахикардией (до 120-130сокращений в минуту), повышением проводимости, сократимости и потребности в кислороде.

Расширяют сосуды сердца, легких, скелетных мышц (возбуждают ₂-адренорсцепторы). Повышают систолическое АД и снижают его диастолический компонент, в итоге уменьшают среднее АД. Ухудшают почечный кровоток у здоровых людей, но повышают его при кардиогенном и септическом шоке. Стимулируют секрецию вазопрессина. Вы­зывают гипокалиемию, облегчая поступление ионов калия в скелет­ные мышцы и печень.

Изадрин и орципреналин вводят в вену при выраженной брадикардии, асистолии, атриовентрикулярной блокаде, для купирования приступов Морганьи-Адамс-Стокса (внезапная потеря сознания с судорогами, цианозом, дыхательными расстройствами; у больных не определяется АД, не прослушиваются тоны сердца; возникает при выраженной брадикардии).

Основное практическое значение имеет возбуждение ₂-адренореецепторов средних и мелких бронхов, преобладающее над другими эффектами при ингаляционном введении. Изадрин и орципреналин расширяют бронхи, тормозят секрецию бронхиальной слизи, повышают дренажную функцию мерцательного эпителия, увеличивают обра­зование сурфактанта в альвеолах легких. Препараты подавляют выделение медиаторов аллергии и воспаления из тучных клеток, базофи-лов, лимфоцитов и альвеолярных макрофагов; ингибируют фосфолипазуА₂; нормализуют проницаемость микрососудов легких. Вместе с тем,-адреномиметики не обладают истинным противовоспалительным эффектом глюкокортикоидов и не устраняют типичный для брон­хиальной астмы хронический десквамативный эозинофильный брон­хит.

-Адреномиметики расслабляют кишечник 1,2-адренорецепторы), матку (₂-адренорецегпоры), стимулируют гликогенолиз, гликонеогенез (₁-адренорецепторы), липолиз (₁-адренорецспторы), уве­личивают секрецию инсулина (₂-адренорецепторы).

-Адреномиметики применяют для терапии бронхиальной астмы, бронхообструктивного синдрома при хроническом бронхите и эмфи­земе легких. Бронхоспазм купируют ингаляцией аэрозолей с точным дозированием. Для курсового лечения вдыхают аэрозоли, изадрин принимают в таблетках под язык (прием внутрь невозможен из-за вы­раженной пресистемной элиминации), орципреналин назначают внутрь, под кожу и в мышцы. При ингаляции аэрозолей только 10-20%дозы поступает в легкие, остальное количество проглатывается. Серьезной проблемой становится неумение больного координировать вдох с вве­дением препарата.

Побочные эффекты -адреномиметиков при лечении бронхиаль­ной астмы обусловлены влиянием на сердечно-сосудистую систему. Препараты неадекватно повышают кислородный запрос сердца, со­здают опасность аритмии, некроза и фиброза миокарда. В начале те­рапии снижается напряжение кислорода в крови, так как усиливается вентиляция участков легких с плохим кровоснабжением.

При длительном приеме -адреномиметиков возможны деструкция мерцательного эпителия, сгущение мокроты, ухудшение дренажной функции бронхов, отек слизистой оболочки, привыкание.

Толерантность обусловлена уменьшением в бронхах числа ₂-адренорецепторов, их гомологической и гетерологической десенситизацией (см. лекцию 6).Изадрин вместо бронхолитического эффекта может вызывать бронхоспазм, так как преобразуется КОМТ легочной ткани в 3-метоксиизопротеренол, блокирующий-адренорецептор. Орципреналин устойчив к КОМТ.

ИЗБИРАТЕЛЬНЫЕ ₂-АДРЕНОМИМЕТИКИ

Избирательные 2адреномиметики являются химическими аналогами изадрина или орципреналина. Вещества этой группы классифицируют по длительности бронхолитического эффекта (указана продолжительность действия):

Средства короткого действия:

• ГЕКСОПРЕНАЛИН(ГИНИПРАЛ, ИПРАДОЛ) - 3-5часов;

• САЛЬБУТАМОЛ(ВЕНТОЛИН. САЛАМОЛ) - 4-5часов;

• ТЕРБУТАЛИН(БРИКАНИЛ) - 3-7часов;

• ФЕНОТЕРОЛ(БЕРОТЕК) - 7-8часов.

Средства длительного действия (10-12 часов):

• КЛЕНБУТЕРОЛ(СПИРОПЕНТ)

• САЛМЕТЕРОЛ(САЛЬМЕТЕР, СЕРЕВЕНТ)

• ФОРМОТЕРОЛ(ОКСИС. ФОРАДИЛ)

₂-Адреномиметики расслабляют гладкие мышцы и слабее возбуждают ЦНС и сердце. Сальбутамол повышает частоту сердечных сокращений в 7-10раз меньше изадрина, тербуталин -в 4раза меньше. Наиболее выражен селективный эффект у салметерола (не вызывает кардиологические осложнения). Кленбутерол помимо-адреномиметического влияния оказывает миотропный, спазмолитический и секретолитический эффекты.

₂-Адреномиметики, в отличие от изадрина, устойчивы к действию КОМТ и не подвергаются метилированию в продукты, вызывающие бронхоспазм.

Препараты короткого действия в форме аэрозолей, порошков для ингаляций, таблеток и сиропов назначают при бронхиальной астме и бронхообструктивных синдромах различной этиологии с целью купирования и предупреждения бронхоспазма.

Средства длительного действия, а также сальбутамол в таблетках| "ВОЛЬМАКС"с медленным высвобождением показаны для курсового лечения.

Таблетки "Вольмакс" содержат лекарственное ядро с осмотически активным компонентом, покрытое полупроницаемой полимерной оболочкой, имеющей калибровочное отверстие. Вода из кишечника проникает в ядро и растворяет его. Под действием осмотического давления насыщенный раствор сальбутамола выбрасывается через калибровочное отверстие с постоянной скоростью в течение 9 часов.

САЛЬБУПАРТ(сальбутамол) и ПАРТУСИСТЕН(фенотерол) вводят капельно в качестве токолитиков (средства, расслабляющие, гладкую мускулатуру матки) при угрозе выкидыша и преждевременных родов. Дозы препаратов для токолитического эффекта более высоки, чемдля расширения бронхов.

Приприменении₂-адреномиметиков в акушерской практике необходимо считаться с риском отека легких у роженицы, а также с возможностью гипергидратации, тахикардии и аритмии у плода и ново­рожденного. Более безопасным является фенотерол, образующий глюкуроновые конъюгаты, не способные проникать через плаценту.

Все -адреномиметики противопоказаны при тиреотоксикозе, артериальной гипертензии, атеросклерозе, ишемической болезни сердца,аритмии, сердечной недостаточности, сахарном диабете, беременности, детям до 2лет. Неизбирательным влиянием на различные рецепторы обладает допамин

ДОФАМИН(ДОПАМИН,ДОПМИН, ИНТРОПИН) является аналогом медиаТОра центральной и периферической нервной системы. Идентифицированы различные типы рецепторов дофамина.D₁-рецепторы, активируя аденилатциклазу, повышают синтез внутриклеточного цАМФ;D₂-рецепторы ингибируют аденилат­циклазу, увеличивают калиевую проводимость мембран, блокируют кальциевые каналы.

Дофамин, полученный синтетическим путем, применяют для оказания нео­тложной помощи. Он плохо проникает в ЦНС вследствие высокой полярности молекулы и оказывает в основном периферические эффекты (у детей дофамин хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер). Фармакологическое действие дофамина зависит от дозы.

Дофамин в минимальных дозах (0,5-2мкг/кг-мин), возбуждаяD₁-рецепто­ры, расширяет мозговые, коронарные, мезентериальные, почечные сосуды, уве­личивает диурез.

В дозах 2-3мкг/кг-мин возбуждает ₁-адренорецепторысердца, что при­водит к усилению сердечных сокращений и росту сердечного выброса.

В дозах 7-10мкг/кг-мин активирует пресинаптические₂-адренорецепторыс увеличением высвобождения норадреналина из адренергических оконча­ний. Такое действие сопровождается тахикардией и даже аритмией.

В еще более высоких дозах (15мкг/кг-мин), возбуждая ₁-адренорецепторы,вызывает сужение сосудов, подъем АД, ухудшает почечный кровоток, умень­шает диурез (рациональна комбинация с препаратами, улучшающими кровоснаб­жение почек, например, с натрия нитропруссидом). Дофамин ингибирует синтез альдостерона.

Дофамин быстро инактивируется МАО, период полуэлиминации составляет неболее 9минут.

Дофамин вводят в вену капельно под контролем артериального, венозного давления и ЭКГ при кардиогенном, травматическом, токсическом, послеопера­ционном, гиповолемическом (в сочетании с плазмозаменителями) шоке, острой сердечной недостаточности. Длительность терапии не должна превышать 2 дней, так как быстро развивается привыкание (тахифилаксия).

При передозировке дофамина наблюдаются тахикардия, аритмия, гипо миокарда, легочная и системная гипертензия, гипофосфатемия, уменьшается диурез. От очень высоких доз возникает желудочное кровотечение, резко ухудшается периферическое кровообращение с развитом гангрены. У больных бронхиальной астмой дофамин вызывает приступы бронхоспазма. При попадании препарата под кожу развивается некроз.

Дофамин не применяют при тиреотоксикозе, феохромоцитоме, бронхиалы астме, глаукоме, аденоме предстательной железы. При беременности назначают только по жизненным показаниям.

АДРЕНОМИМЕТИК НЕПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ - ЭФЕДРИН

ЭФЕДРИН -алкалоид эфедры хвощевой (кузмичева трава), известной в народной медицине Китая 5000лет. Эфедрин применяют с1924г. По химической структуре он близок адреналину, но лишен гидроксилов в ароматическом кольце, отличается низкой полярностью высокой липофильностью.

В механизме действия эфедрина сочетаются непрямые и пpямые адреномиметические эффекты:

'Вытесняет норадреналин из гранул адренергических окончаний по конкурентному принципу (не происходит экзоцитоз других компонентов гранул);

• Ингибирует МАО;

• Тормозит нейрональный захват норадреналина;

• Возбуждает адренорецепторы (преимущественно -адренорецепторы

О непрямом характере адреномиметического влияния свидетельствует феномен тахифилаксии (быстрое привыкание): при введении эфедрина через короткие интервалы времени гипертензивное деиствие утрачивается. Тахифилаксия обусловлена истощением фонда норадреналина в гранулах.

Местное действие

Местные эффекты эфедрина такие же, как у адреналина, но эфедрин действует слабее и продолжительнее. Он расширяет зрачки, снижает внутриглазное давление, вызывает спазм сосудов кожи ислизистых оболочек. Эфедрин в каплях применяют для осмотра глазного дна, а также при конъюнктивите, рините, гайморите.

Резорбтивное действие

Влияние на ЦНС

Эфедрин проявляет свойства психомоторного стимулятора, близкие к эффектам типичного представителя этой группы фенамина. Он повышаетет физическую и умственную работоспособность, придает бодрость, желание трудиться,временно уменьшает потребность во сне, улучшает настроение,оживляет моторику, тонизирует дыхательный и сосудодвигательный центрыпродолговатого мозга. При систематическом приеме возникаетразвитиепсихической зависимости. Стимуляция психомоторикиобусловленанепрямым адрено- и дофаминомиметическим действиемнасинапсы ретикулярной формации, таламуса, гипоталамуса, лимбическойсистемы (подробнее см. в лекции о психостимуляторах).

Влияние на сердечно-сосудистую систему

Эфедрин усиливает сердечную деятельность и повышает АД слабее и в 7-10раз продолжительнее адреналина. При введении эфедрина частота сердечных сокращений может не изменяться, так как вобуждение-адренорецепторов сердца нивелируется рефлекторной активацией блуждающего нерва.

Эфедрин повышает АД, тонизируя сосудодвигательный центр. Меньшеезначение имеет возбуждение адренорецепторов сосудов.Улучшаеткровоток в сердце, скелетных мышцах, напротив, суживаетсосудыкожи, слизистых оболочек и органов брюшной полости. Умереннорасширяет бронхи, расслабляет кишечник, матку, вызывает гипергликемию.

Применение резорбтивных эффектов

1.Энурез (ночное недержание мочи) -эфедрин снижает глубинусна,повышает тонус сфинктера мочевого пузыря, его принимают в порошках и таблетках на ночь.

2.Нарколепсия (патологическая сонливость) -эфедрин повышаетуровеньбодрствования мозга и работоспособность, назначается внутрь.

3.Бронхиальная астма -эфедрин показан для курсового лечения внутрь и купирования (в мышцы) нетяжелых приступов бронхоспазма.

4.Профилактика коллапса при спинномозговой анестезии -эфедринтонизирует сосудодвигательный центр и проявляет функциональный антагонизм с местными анестетиками, угнетающими этот центр продолговатого мозга, вводится под кожу или в мышцы.

5.Анафилактический шок, острая артериальная гипотензия при инъекционных заболеваниях, травмах, кровопотере -эфедрин вливают медленно в вену.

Эфедрин хорошо переносится больными, иногда через 10-15мин после его введения появляются легкая дрожь и сердцебиение.

Побочное действие эфедрина -нервное возбуждение, бессонница,тремор, психическая зависимость, задержка мочи, рвота, усиление потоотделения. Эфедрин противопоказан при бессоннице, артериальной гипертензии, атеросклерозе, органических заболеваниях сердца, тиреотоксикозе.