Лекарственные средства для лечения бокового амиотрофического склероза

Боковой амиотрофический склероз был описан в 1847 г. F. Агап. Первично поражаются мотонейроны передних рогов спинного мозга и ствола головного мозга (центры тройничного, лицевого, подъязычного нервов), а также пирамид­ные клетки коры больших полушарий, ответственные за эфферентную регуля­цию мотонейронов. Заболеваемость составляет 2-5 на 100 000 населения, муж­чины страдают в 1,5 раза чаще женщин. Симптомы склероза - быстро прогрес­сирующая мышечная слабость, атрофия и фасцикуляция скелетных мышц, спастичность, дизартрия, дисфагия, дыхательные расстройства. Чувствительность, движения глазных яблок, психические и вегетативные функции не страдают. Смерть наступает через 2-3 года от дыхательной недостаточности.

При патоморфологическом исследовании выявляются атрофия и гибель мотонейронов спинного мозга и ствола головного мозга (сохранены центры глазодвигательного нерва). Серьезно повреждаются пирамидные нейроны в V слое моторной коры, дающие начало нисходящему кортикоспинальному тракту. При наследственных формах страдают столбы Кларка и задние рога спинного мозга.

Большинство случаев бокового амиотрофического склероза спорадические. Этиология связана с хронической интоксикацией свинцом, алюминием, персистенцией вирусов полиомиелита, клещевого энцефалита, ретровирусов. действием прионов, аутоиммунными нарушениями. При западно-тихоокеанской форме, рас­пространенной на острове Гуам, поражение двигательных нейронов сочетается с комплексом паркинсонизм-деменция. Индейцы племени чаморро употребля­ют в пищу семена и листья сагового дерева, содержащие нейротоксические вещества - -N-метиламино-L-аланин и гликозид циказин. У 5-12% заболевших боковой амиотрофический склероз носит семейный характер с аутосомно-доминантным и аутосомно-рецессивным наследованием.

У больных нарушается нейрональный захват возбуждающего медиатора -глутаминовой кислоты в передних рогах спинного мозга, моторных зонах ствола головного мозга и коры больших полушарий (эксайтотоксический эффект). Ис­следования с помощью высокоаффинных антител показали, что при боковом амиотрофическом склерозе снижается содержание одного из типов глутамат-транспортных белков (ЕААТ₂) в астроцитах. В чувствительных к поражению яд­рах тройничного, лицевого и подъязычного нервов данный транспортный белок представлен в значительно меньшем количестве, чем в резистентных к патоло­гии ядрах глазодвигательного нерва. Дефицит белка ЕААТ₂ обусловлен мутаци­ей кодирующего его гена (в том числе при спорадических случаях). Возбужде­ние глутаматергических синапсов уменьшает экспрессию рецепторов к андрогенам (среди больных преобладают мужчины), тиреотропин-рилизинг гормону, холинорецепторов.

В нейронах значительно возрастает содержание свободных ионов кальция. Кальциевые каналы открываются при участии рецепторов глутаминовой кислоты и иммуноглобулина G. Са²⁺, усиливая перекисное окисление липидов, вызы­вает окислительный стресс, дестабилизацию мембран, повреждает нуклеино­вые кислоты и белки.

При боковом амиотрофическом склерозе ускоряется деградация микротру­бочек в системе аксонального транспорта, снижается синтез факторов роста нервов и ингибиторов протеаз. Особая роль в патогенезе заболевания отводит­ся свободнорадикальному соединению - окиси азота (NO). Окись азота образу­ется из L-аргинина при участии NO-синтетазы. Этот фермент активируется Са²⁺-зависимым кальмодулином при возбуждении NMDA-рецепторов глутаминовой кислоты. Пероксинитрильный радикал ONOO- блокирует рецепторы к нейротрофическим факторам.

Семейные формы бокового амиотрофического склероза обусловлены мута­цией гена в 21-й хромосоме. Этот ген кодирует синтез фермента антиоксидан-тной защиты - Cu/Zn-зависимой супероксиддисмутазы-1. Мутантная изоформа супероксиддисмутазы. выполняя функцию пероксидазы, стимулирует свободнорадикальное окисление.

Для патогенетического лечения бокового амиотрофического склероза при­меняют блокатор натриевых каналов пресинаптической мембраны, тормозящий выделение глутаминовой кислоты, - РИЛУЗОЛ. Этот препарат является также антагонистом рецепторов глутаминовой кислоты. При терапии рилузолом сни­жается летальность больных на 35%. но не замедляется прогрессирование мы­шечной слабости. Препарат более эффективен у пациентов, страдающих в на­чальной стадии заболевания от бульбарных нарушений. Побочное действие рилузола проявляется астенией, головокружением, тошнотой, повышением в кро­ви активности трансаминаз. Представляется перспективным изучение лечебно­го действия нового препарата, получившего название ФЛУПИРТИН. Этот неопиоидный анальгетик (производное аминопиридина), блокируя NMDA-рецепторы. предотвращает гибель нейронов, вызываемую свинцовой интоксикацией, прионовыми белками, ретровирусами.

Рекомбинатные препараты факторов роста нервов находятся на начальных стадиях клинических испытаний. Для повышения терапевтической эффективно­сти рекомендуется вводить их в желудочки мозга, спинномозговой канал, транс­плантировать в спинной мозг микрокапсулы, содержащие клетки-продуценты факторов роста.

При боковом амиотрофическом склерозе возникает спастичность по типу "складного ножа". Она сопровождается болью, дискомфортом, ограничением движений. Повышение тонуса скелетных мышц обусловлено утратой тормозя­щего контроля со стороны головного мозга за деятельностью мотонейронов спинного мозга, что ведет к растормаживанию моносинаптических сухожильных рефлексов. При нарушении функции глутаматергической пирамидной системы повышается тонус мышц-разгибателей ног и мышц-сгибателей рук. При пора­жении вестибулоспинального пути и нисходящих адренергических проводящих путей усиливается сгибание во всех конечностях, легкое раздражение кожи вы­зывает генерализованный мышечный спазм. Для уменьшения спастичности ис­пользуют миорелаксанты центрального действия - агонист ГАМКв-рецепторов БАКЛОФЕН (ЛИОРЕЗАЛЬ) и транквилизаторы группы бензодиазепина.

Интенсивные исследования по проблеме бокового амиотрофического скле­роза позволяют надеяться и клиницисту, и больному, что это заболевание пере­станет быть фатальным.