Принципы лечения болезни Паркинсона

• Повышение функции дофаминергических синапсов с помощью дофаминометиков различного механизма действия (дофамин не при­меняют, так как он не проникает в ЦНС);

• Уменьшение функции холинергических синапсов с помощью цент­ральных М-холиноблокаторов;

• Уменьшение функции глутаматергических синапсов с помощью блокаторов MNDA-рецепторов.

Лечение болезни Паркинсона начинают с приема препаратов в суб­эффективной дозе, затем дозу повышают в течение 1-1,5 месяцев. Фармакотерапию проводят длительно, иногда в течение всей жизни пациентов. Препараты разных групп комбинируют между собой.

Адекватная медикаментозная терапия позволяет больным активно продолжать работу и не чувствовать себя в социальной изоляции.

Центральные дофаминомиметики

ЛЕВОДОПА (ДОПАФЛЕКС, КАЛДОПА) - 1-диоксифенилаланин, предшественник дофамина. 95% молекул леводопы декарбоксилируется в дофамин в желудочно-кишечном тракте и крови и только 5% преобразуется в дофамин в головном мозге (1% - в полосатом теле). Для повышения транспорта леводопы через гематоэнцефалический барьер используют комбинированные препараты с ингибиторами пе­риферических ДОФА-декарбоксилаз - карбидопой и бенсеразидом.

Выпускают препараты леводопы и карбидопы (ДУЭЛЛИН, КРЕДАЛИН, НАКОМ, СИНЕМЕТ) и леводопы и бенсеразида (МАДОПАР). Дозу ле­водопы в составе комбинированных препаратов снижают в 5 раз.

Терапевтический эффект леводопы наступает у 50-60% больных через несколько дней курсового применения. Уменьшаются ригидность, олигокинезия. дисфагия, слюнотечение. Тремор сохраняется, в нача­ле лечения может усиливаться на фоне снижения мышечного тонуса. Терапию леводопой начинают с малых доз, затем дозы постепенно повышают до ликвидации двигательных расстройств. Прием препара­та рекомендуют за полчаса до еды или через полтора часа после еды.

Леводопа всасывается из тонкого кишечника и проходит через гематоэнцефалический барьер активным транспортом, используя сис­тему переноса ароматических аминокислот (возможна конкуренция с аминокислотами пищи). Пик концентрации в крови наступает через 0,5-2 часа. Период полуэлиминации - 1-3 часа.

Побочные эффекты леводопы обусловлены накоплением дофамина и норадреналина в ЦНС и периферических органах. Ранние нару­шения (в первые дни-недели терапии) - возбуждение, анорексия (от­сутствие аппетита), рвота, боль в эпигастральной области, тахикар­дия. аритмия, ортостатическая гипотензия. полиурия. В отдаленном периоде терапии (через 3-9 лет) присоединяются тревога, бессонни­ца, ночные кошмары, зрительные галлюцинации, бред, дискинезия.

Галлюцинации сначала возникают в момент ночных пробуждений, но затем появляются во время бодрствования. Для коррекции психических расстройств используют атипичный нейролептик клозапин (другие нейролептики провоциру­ют паркинсонизм).

Начальный симптом дискинезии - оральный гиперкинез (облизывание, оскаливание, чмоканье). В дальнейшем у 30-80% пациентов, проходящих курс лечения леводопой, дискинезия прогрессирует с присоединением насильствен­ных хореиформных. атетоидных, миоклонических или смешанных движений, сте­реотипии, тика, дистонии. Дискинезия "пика дозы" наблюдается при достиже­нии в крови максимальной концентрации от разовой дозы леводопы. Болезнен­ная дистония протекает в вариантах писчего спазма, кривошеи, дистонии сто­пы. Для коррекции тяжелых форм дискинезии и дистонии назначают ГАМК-по-зитивные средства (транквилизаторы, баклофен).

У молодых пациентов чаще наблюдается дискинезия, у пожилых больных больше вероятность психических нарушений.

Серьезной проблемой, возникающей при длительном лечении леводопой, становится флуктуация двигательных симптомов (синдром "включения-выклю­чения", или "on-off"}. В состоянии "включения" симптомы болезни Паркинсона быстро уменьшаются, но через 1-1.5 часа наступает "выключение" с возвратом ригидности и олигокинезии. Для уменьшения флуктуации рекомендуют поддер­живать в крови постоянную концентрацию леводопы с помощью препаратов про­лонгированного действия (наком R, синемет CR, мадопар HBS), приема леводо­пы в малых дозах каждые 2 часа.

Примерно через 2-7 лет терапии лечебное действие леводопы ослабевает вследствие снижения чувствительности рецепторов к дофамину. Первый при­знак ухудшения реакции на леводопу - дискинезия "конца дозы". Ночью и рано утром, до первого приема препарата усиливаются двигательные расстройства.

При прекращении лечения, выраженном привыкании, нарушении всасыва­ния леводопы (рвота, диарея, отравления, инфекции) появляется акинетический синдром с полной иммобилизацией, грубым тремором, злокачественной гипертермией, сердечной и дыхательной недостаточностью. Акинетический синдром купируют вливанием леводопы или дофаминомиметика апоморфина в вену.

Препараты леводопы противопоказаны при психозах, психоневро­зе, атеросклерозе, артериальной гипертензии, тяжелых эндокринных, почечных, печеночных, сердечно-сосудистых, легочных заболеваниях, язвенной болезни (опасность кровотечения), закрытоугольной глау­коме, заболеваниях крови, меланоме (ДОФА - предшественник мела­нина), беременности, грудном вскармливании, детям до 12 лет.

Во время приема леводопы необходимо исключать из рациона пи­тания продукты, богатые витамином В₆ так как он является кофакто­ром периферических ДОФА-декарбоксилаз. Действие комбинирован­ных препаратов леводопы витамин b₆ не ослабляет. Большую опас­ность представляет совместное применение леводопы и антидепрессантов-ингибиторов МАО типа А (их прием должен быть прекращен за 2 недели до начала терапии болезни Паркинсона). Леводопу отменя­ют за 24 часа до проведения наркоза.

СЕЛЕГИЛИН (ДЕПРЕНИЛ, КОГНИТИВ, НИАР, ЮМЕКС) - модифи­цированный амфетамин, необратимый ингибитор МАО типа В в ЦНС, в дозе 10 мг не изменяет активность МАО типа А. Препятствует окис­лительному дезаминированию дофамина и эндогенного дофаминоми­метика фенилэтиламина в головном мозге, не нарушая инактивацию тирамина, поступающего с пищей.

Селегилин в дозах 0,5-1 мг, не влияющих на активность МАО, умень­шает апоптоз нейронов. Он стимулирует синтез факторов роста не­рвов глиальными астроцитами, индуцирует экспрессию генов антиоксидантных ферментов - супероксиддисмутазы и каталазы. Обладает слабым антидепрессивным эффектом, улучшает память и способность к обучению. Потенцирует лечебное действие леводопы, ослабляя симп­томы "выключения". Применяется на ранних стадиях болезни Паркин­сона и для комплексной терапии, хотя усиливает галлюцинации и дискинезию. Терапевтический эффект селегилина развивается спустя 3-4 недели курсового приема.

ТОЛКАПОН (ТАСМАР) и ЭНТАКАПОН (КОМТАН), обратимо ингибируя катехол-0-метилтрансферазу (КОМТ), препятствуют метилиро-ванию ДОФА и дофамина в неактивные метаболиты. Толкапон хорошо проникает в ЦНС и вдвое пролонгирует действие ДОФА и дофамина в головном мозге и периферических органах, энтакапон оказывает только периферическое влияние. Оба ингибитора КОМТ добавляют к тера­пии леводопой и ее комбинированными препаратами, что удлиняет действие леводопы на 65%.

БРОМОКРИПТИН (ЛАКТОДЕЛЬ, ПАРЛОДЕЛ) и ЛИЗУРИД (ЛИЗЕНИЛ) - полусинтетические аналоги алкалоидов спорыньи, полные агонисты D₂-рецепторов дофамина и частичные агонисты D₁-рецепторов. Тормозят секрецию пролактина, подавляют физиологическую лакта­цию, нормализуют менструальную функцию, уменьшают выделение гормона роста. Эти препараты используют для лечения болезни Паркинсона в комбинации с леводопой.

Селегилин. ингибиторы КОМТ и дофаминомиметики прямого дей­ствия могут вызывать такие же побочные эффекты, как леводопа. При длительной терапии возникает опасность фиброза легких и забрюшинного пространства, желудочного кровотечения, ишемии органов из-за спазма сосудов. У больных, леченных толкапоном, повышается активность трансаминаз в крови. При быстрой отмене толкапона воз­можно развитие злокачественного нейролептического синдрома. Ред­ким осложнением терапии бромокриптином является эритромелалгия - покраснение, болезненность и припухлость рук и ног, иногда с артралгией.

Дофаминомиметики противопоказаны при судорожных состояни-ях, не связанных с дефицитом дофамина в ЦНС, - хорее Гентингтона, эссенциальном треморе. Бромокриптин не назначают при эндогенных психозах, тяжелых сердечно-сосудистых заболеваниях, злокачествен­ных новообразованиях молочных желез, токсикозе беременности, в первые 3 месяца беременности, в период лактации, детям до 15 лет. Лизурид опасен при желудочно-кишечных кровотечениях, язвенной бо­лезни, психозах, сердечной недостаточности, атриовентрикулярной блокаде, расстройствах периферического кровообращения, наруше­ниях функции печени и почек, беременности.

При лекарственном паркинсонизме дофаминомиметики неэффек­тивны.