Центральные м-холиноблокаторы

Лекарственные средства этой группы - ЦИКЛОДОЛ (ТРИГЕКСИФЕНИДИЛА ГИДРОХЛОРИД, ПАРКОПАН, РОМПАРКИН). ТРИПЕРИДЕН (НОРАКИН), БИПЕРИДЕН (АКИНЕТОН), ТРОПАЦИН. блокируя в поло­сатом теле М-холинорецепторы. ослабляют возбуждающее действие ацетилхолина. У 20% больных они уменьшают ригидность и олигокинезию, восстанавливают объем, точность и координацию движений, улучшают позу и речь. На тремор влияют непостоянно. Снижают ги­персаливацию и потливость.

М-холиноблокаторы применяют при болезни Паркинсона, симпто­матическом и лекарственном паркинсонизме. Пациенты с болезнью Паркинсона проявляют индивидуальную чувствительность к одному из холиноблокаторов, поэтому в начале лечения каждые 3-4 месяца пре­параты заменяют. В дальнейшем самый эффективный холиноблокатор назначают для постоянного приема с заменой его 1-2 раза в год на срок 1 месяц, чтобы избежать привыкания.

Побочное действие обусловлено блокадой М-холинорецепторов коры больших полушарий, гиппокампа (опасность деменции) и испол­нительных органов. Циклодол в 3 раза слабее атропина тормозит сек­рецию слюны, в 10 раз слабее вызывает тахикардию, в 2 раза меньше снижает тонус гладких мышц.

Циклодол в больших дозах (10-12 мг) вызывает иллюзорное вос­приятие мира и быстро сменяющиеся приятные зрительные галлюци­нации, что приводит к психической зависимости. Возникает также при­выкание (больные переносят 50-60 мг циклодола при обычной тера­певтической дозе 0,5-2 мг).

Центральные холиноблокаторы противопоказаны при глаукоме, аде­номе предстательной железы, аритмии, деменции, стенозе приврат­ника, паралитической кишечной непроходимости, с осторожностью их назначают при тяжелых заболеваниях сердца, печени, почек, атероск­лерозе, артериальной гипертензии, беременности, в пожилом возра­сте (опасность дезориентации, нарушения памяти, галлюцинаций). Больные, принимающие центральные М-холиноблокаторы, должны пре­кратить грудное вскармливание.

Антагонисты nmda-рецепторов глутаминовой кислоты

МИДАНТАН (АМАНТАДИНА ГИДРОХЛОРИД) - производное адамантана. Блокируя MNDA-рецепторы, восстанавливает в полосатом теле равновесие между тормозящим влиянием дофамина и возбуждающим действием глутаминовой кислоты, оказывает нейропротективный эф­фект.

Мидантан применяют для лечения болезни Паркинсона и симпто­матического паркинсонизма (постэнцефалический, цереброваскулярный). Его лечебное действие в 15-20 раз слабее, чем у леводопы, раз­вивается через 3-5 дней (уменьшает олигокинезию и ригидность). По­бочные эффекты - головная боль, головокружение, бессонница, об­щая слабость, депрессия, зрительные галлюцинации, летаргия, "мра­морная" окраска кожи, периферические отеки, диспептические рас­стройства. Мидантан противопоказан при острых и хронических забо­леваниях печени и почек, психических заболеваниях, эпилепсии, тиреотоксикозе, беременности.

Лекарственные средства для лечения болезни альцгеймера

Болезнь Альцгеймера (пресенильная деменция) - прогрессирую­щая и необратимая потеря интеллекта, памяти и навыков практичес­кой деятельности, приводящая к существенным нарушениям адапта­ции больных в семье и обществе. Впервые описана в 1906 г. немец­ким невропатологом А. Альцгеймером. Этим заболеванием страдают не менее 20% лиц старше 80 лет, оно занимает 4-е место среди при­чин смерти пожилых людей.

Болезнь Альцгеймера начинается в возрасте 45-65 лет. Ее дебют медленный, плавный, течение - неуклонно прогрессирующее. Первые симптомы - ослабление короткосрочной памяти, затрудненное осмыс­ление чужой речи, нечеткое произношение, ошибки при чтении, пись­ме, счете, неловкость движений. В течение нескольких лет почти пол­ностью опустошаются запасы знаний и умений, развивается интел­лектуальная беспомощность, утрачивается способность к жизненно необходимым действиям. Больные как бы разучиваются вставать, са­диться, ходить. Они молча лежат, не меняя положение.

Продолжительность жизни пациентов с болезнью Альцгеймера от момента установления диагноза составляет 6-12 лет, варьируя от 2 до 20 лет. Смерть наступает от осложнений неподвижности - аспирационной пневмонии или эмболии легочной артерии.

При патоморфологическом исследовании определяются дегенера­ция и гибель нейронов коры больших полушарий и гиппокампа. В коре появляются нейрофибриллярные сплетения и сенильные бляшки, со­стоящие из рамилоида. В наибольшей степени страдают ассоциатив­ные зоны теменной и височной коры, меньше повреждается зритель­ная кора.

Этиология болезни Альцгеймера неизвестна. Заболевание носит спорадический или реже - семейный характер с аутосомно-доминантным наследованием. Известны мутации 4 генов, кодирующих синтез -амилоида. аполипопротеина Е, пресенилина-1 и пресенилина-2. Нередко при болезни Дауна на фоне изначальной умственной отста­лости в возрасте 20-30 лет присоединяется болезнь Альцгеймера. Для реализации генетической предрасположенности необходимо воздей­ствие внешних неблагоприятных факторов (старение, гипоксия при нарушениях мозгового кровообращения, повторные легкие черепно-мозговые травмы).

При болезни Альцгеймера снижается активность ацетилхолина в головном мозге вследствие ингибирования ацетилхолинтрансферазы, нарушения нейронального захвата холина, исчезновения значитель­ного числа холинорецепторов. Тела поврежденных нейронов находят­ся в базальном ядре Мейнерта (substanfia innominata), обеспечивающем обширную холинергическую иннервацию коры больших полуша­рий и гиппокампа. В коре и гиппокампе прогрессирует холинергический дефицит. На поздних этапах болезни могут оказаться разрушен­ными около 90% холинергических нейронов, развивается также дефи­цит дофамина, серотонина, глутаминовой кислоты, нейропептидов и фактора роста нервов.

При болезни Альцгеймера в коре больших полушарий образуются патологические белки - -амилоид и аномальный аполипопротеин Е. -Амилоид представляет собой короткий полипептид из 42-43 амино­кислот, образуется из белка-предшественника, включающего около 700 аминокислот. Белок-предшественник -амилоида находится в коре больших полушарий как пациентов с болезнью Альцгеймера, так и здо­ровых людей, выполняя функцию мембранного рецептора и стимуля­тора регенерации синапсов. При болезни Альцгеймера усиливается протеолитическое расщепление белка-предшественника (мутация гена в 21-й хромосоме) с образованием -амилоида. -Амилоид при учас­тии аминопептидазы переходит из растворимой формы в фибрилляр-ную.

Фибриллы -амилоида ингибируют ацетилхолинтрансферазу и об­легчают открытие кальциевых каналов. Перегрузка нейронов ионами кальция повышает энергозатраты и стимулирует свободнорадикальные процессы. Кроме того, -амилоид, вызывая воспалительную реак­цию микроглии и астроцитов, увеличивает выделение цитокинов и ак­тивирует комплемент.

Другой морфологический маркер болезни Альцгеймера - внутри­клеточные нейрофибриллярные сплетения представляют собой изме­ненные микротубулы цитоскелета, состоящие из гиперфосфорилированного -протеина. Они образуются при регенерации дендритов и формировании новых синапсов, нестабильны, быстро разрушаются, ускоряя гибель нейронов.

Традиционно фармакотерапию болезни Альцгеймера проводят с помощью лекарственных средств, усиливающих холинергическую пе­редачу в ЦНС. Предшественники ацетилхолина - холина хлорид и фосфатидилхолин (лецитин) не оказывают лечебное действие. Терапев­тическая эффективность установлена для ингибиторов ацетилхолинэстеразы, вызывающих накопление ацетилхолина. Антихолинэстеразные средства обратимого действия ТАКРИН и АМИРИДИН уменьша­ют расстройства памяти, мышления и поведения на начальных стади­ях заболевания, замедляют его прогрессирование. Биодоступность так-рина составляет всего 5%, поэтому препарат принимают в большой дозе 3-4 раза в день. Побочное действие такрина - диспептические расстройства (у 16% больных) и рост активности печеночных фермен­тов в крови (у 28%). Лечение проводят под контролем активности аланинаминотрансферазы. Амиридин имеет более высокую биодоступ­ность, не обладает гепатотоксичностью. При применении амиридина у части больных возникают головокружение, тошнота, боль в животе, блокада ножки пучка Гиса, повышается судорожная готовность.

Среди новых антихолинэстеразных средств для лечения болезни Альцгеймера - обратимые блокаторы донепецил (арисепт), велнакрин, эптастигмин, ривастигмин и необратимый блокатор длительного действия метрифонат. РИВАСТИГМИН (ЭКСЕЛОН) избирательно бло­кирует ацетилхолинэстеразу коры больших полушарий и гиппокампа (на 40% в течение 9 часов), тормозит протеолиз предшественника -амилоида. Этот препарат отличается высокой терапевтической эф­фективностью и хорошей переносимостью даже при приеме в боль­ших дозах пациентами с сопутствующей соматической патологией. Ри­вастигмин после применения в течение 12 недель восстанавливает память, навыки самообслуживания и активность в повседневной жиз­ни. Биодоступность ривастигмина составляет 36%, связь с белками крови - 40%. период полуэлиминации - 1 час. Подвергается гидроли­зу холинэстеразой с образованием малоактивного метаболита, выво­димого почками. Побочные эффекты, легкие или умеренные по выра­женности и ограниченные по продолжительности, проявляются асте­нией, головной болью, головокружением, тошнотой, диареей.

Блокатор кальциевых каналов L-типа НИМОДИПИН (НЕМОТАН, НИМОТОП), улучшая мозговое кровообращение и нормализуя повышен­ное при болезни Альцгеймера содержание кальция в нейронах, умень­шает нарушения памяти и мышления. Слабый лечебный эффект уста­новлен для вазодилататоров (гидергин, танакан) и пептидергического средства церебролизина.

Ингибитор моноаминоксидазы типа В СЕЛЕГИЛИН (ДЕПРЕНИЛ, КОГНИТИВ, НИАР, ЮМЕКС) улучшает короткосрочную память, способ­ность к обучению, физическую активность, ослабляет тревожность и депрессию, уменьшает возрастные изменения в гиппокампе. При бо­лезни Альцгеймера селегилин не только снижает активность моноами­ноксидазы и вызывает накопление дофамина, но также защищает ней­роны от повреждающего влияния свободных радикалов, стимулирует в глиальных астроцитах синтез фактора роста нервов.

Глюкокортикоиды и нестероидные противовоспалительные сред­ства (индометацин, хлорохин) препятствуют при болезни Альцгейме­ра развитию иммунного воспаления в головном мозге. Они подавляют продукцию цитокинов и комплемента, стимулируют образование ин­гибиторов протеолитических ферментов, обладают антиоксидантными свойствами, тормозят активацию микроглии.

Для коррекции поведенческих расстройств у пациентов с болез­нью Альцгеймера назначают психотропные средства. При возбуждении и спутанности сознания показаны нейролептики тиоридазин и галоперидол, при тревожности и бессоннице - транквилизаторы алпразолам, лоразепам. У 80% больных диагностируется депрессия, что требует приема антидепрессантов группы избирательных блокаторов нейронального захвата серотонина.