Алкалоиды спорыньи

Алкалоиды спорыньи и их дигидрированные производные (см. лек­цию 11) известны с 1920 г. как эффективные средства лечения мигрени. ЭРГОТАМИН, ДИГИДРОЭРГОТАМИН и ДИГИДРОЭРГОТОКСИН

неизбирательно взаимодействуют со всеми рецепторами серотонина, включая 5-НТ₁и 5-НТ ₂ а также с рецепторами дофамина и адренорецепторами. Суматриптан обладает высоким аффинитетом к рецеп­торам серотонина 5-НТ_1D и 5-НТ_1B и почти не влияет на 5'НТ_1А и 5-НТ_1Е. Таким образом, для купирования острого приступа миг­рени необходима активация 5-НТ_1D и 5-НТ_1B рецепторов серотонина.

Воздействие алкалоидов спорыньи и суматриптана на рецепторы серотонина вызывает серию лечебных эффектов при мигрени:

• Нормализует тонус паралитически расширенных артериол в бассей­не сонной артерии (5-НТ_1B);

• Ослабляет пульсацию сонной артерии;

• Спазмирует артериовенозные анастомозы, что снижает отток крови в вены кожи головы и направляет ее в капилляры головного мозга;

• Уменьшает освобождение субстанции Р, нейрокинина А и вазоактивного интестинального пептида из нервных окончаний (ауторецепторы 5-НТ_1D);

• Устраняет транссудацию, нейрогенное воспаление и раздражение

болевых окончаний твердой мозговой оболочки.

Рецепторы серотонина 5-НТ_1D и 5-НТ_1B находятся в центре трой­ничного нерва. Дигидроэрготоксин угнетает этот центр. Суматриптан таким действием не обладает.

Эрготамин, дигидроэрготамин и Дигидроэрготоксин назначают при головной боли у пациентов с частыми приступами мигрени средней тяжести или редкими приступами тяжелой мигрени. Препараты при­нимают внутрь, под язык, вводят ректально, в мышцы, вену или интраназально (спрей ДИГИДЕРГОТ). Необходим ранний прием после нача­ла приступа головной боли, рациональна комбинация с кофеином (улуч­шается всасывание алкалоидов спорыньи в кишечнике).

Эрготамин оказывает побочное действие. У 10% пациентов он вы­зывает тошноту и рвоту, стимулируя рвотный центр. Оценка этого по­бочного эффекта затруднена, так как тошнота и рвота являются симп­томами мигрени. При приеме эрготамина больные жалуются на сла­бость в ногах, боль в мышцах, онемение и покалывание в пальцах рук и ног, отек голеней, кожный зуд. Реже возникают тахикардия или брадикардия, приступы стенокардии, вызванные спазмом коронарных со­судов. Отравление алкалоидами спорыньи протекает в форме эрго­тизма (см. лекцию 11).

Алкалоиды спорыньи противопоказаны при беременности, забо­леваниях периферических сосудов, ишемической болезни сердца, ар­териальной гипертензии, нарушении функций печени и почек, сепси­се. Их не используют при осложненных формах мигрени.

Селективные агонисты рецепторов серотонина

СУМАТРИПТАН (ИМИГРАН) - наиболее эффективное средство терапии острого приступа мигрени. Введение этого селективного агониста рецепторов серотонина 5-НТ₁ в медицинскую практику позволи­ло уточнить патогенез мигрени.

Суматриптан обладает наибольшим аффинитетом к рецепторам се­ротонина 5-НТ_1D, в 5 раз слабее связывается с 5-НТ_1В, в 12 раз слабее - с 5-НТ_1А, проявляет очень низкий аффинитет к 5-НТ_1Е, не взаимодей­ствует с другими типами рецепторов серотонина, адренорецептора-ми, рецепторами дофамина, холинорецепторами, бензодиазепиновыми рецепторами.

При введении под кожу суматриптан создает максимальную кон­центрацию в крови через 12 минут, после приема внутрь - спустя 2 часа. Его биодоступность составляет соответственно 97% и 14%. Низ­кая биодоступность при приеме внутрь обусловлена пресистемной элиминацией. Связь с белками плазмы - 14-21%, период полуэлими­нации - 2 часа. Суматриптан подвергается окислительному дезаминированию при участии моноаминоксидазы типа А. Продукты метабо­лизма (индолуксусная кислота и ее глюкуронид) выводятся с мочой.

Суматриптан назначают внутрь, интраназально и под кожу с помо­щью аутоинъектора для купирования острого приступа головной боли при мигрени средней тяжести и тяжелой мигрени. Лечебное действие наступает у 70% больных. Значительное улучшение наблюдается при частых (до 4-6 раз в месяц), тяжелых приступах с вегетативными сим­птомами, мигрени без ауры. Суматриптан менее эффективен при склонности к повышению АД в периоде между приступами, у больных старше 50 лет, мигренозных атаках в ночное время, приеме позже 2-4 часов от начала приступа, мигрени с аурой.

Суматриптан оказывает зависимое от дозы преходящее побочное действие у 83% пациентов. При его введении под кожу появляются жжение в месте инъекции, чувство тяжести в голове, ощущение жара, парестезия, сонливость. 3-5% больных жалуются на дискомфорт в груди. Самые опасные побочные эффекты суматриптана - аритмия и спазм коронарных сосудов (опасность инфаркта миокарда). У 40% больных головная боль через сутки возобновляется.

Противопоказания к назначению суматриптана - неконтролируе­мая артериальная гипертензия, аллергические реакции. Недопустимо вливание суматриптана в вену. Препарат опасно вводить под кожу па­циентам с вазоспастической стенокардией или ишемической болез­нью сердца (стенокардия, безболевая ишемия, инфаркт миокарда в анамнезе). Суматриптан не принимают совместно с алкалоидами спо­рыньи (интервал между приемами - 24 часа) и ингибиторами моноаминоксидазы (интервал - 14 дней). На период лечения исключают из рациона питания продукты, богатые тирамином. Требуется осторож­ность при назначении суматриптана детям, людям старше 65 лет, бе­ременным. При лечении суматриптаном прекращают грудное вскарм­ливание.

Новые селективные агонисты 5-НТ_1В и 5-НТ_1D рецепторов серотонина отличаются от суматриптана улучшенными фармакокинетическими свойствами и меньшим числом побочных эффектов.

ЗОЛМИТРИПТАН (ЗОМИГ), хорошо проникая через гематоэнцефалический барьер, ослабляет нейрогенное воспаление, блокирует деполяризацию окон­чаний тройничного нерва, снижает возбудимость структур мозга, участвующих в восприятии боли. Терапевтическая эффективность золмитриптана в 4 раза боль­ше, чем действие суматриптана.

Биодоступность - 40%. Максимальная концентрации создается в крови че­рез 2-4 часа после приема внутрь. Связь с белками - 25%, период полуэлими­нации - 2,5-3 часа. 2/3 подвергается метаболизму в печени, 1/3 выводится поч­ками в неизмененном виде. На фоне лечения ингибиторами моноаминоксидазы дозу золмитриптана снижают.

Золмитриптан применяют для купирования приступа мигрени любой степе­ни тяжести, протекающей с аурой и без ауры. Препарат устраняет головную боль, светобоязнь, повышенную чувствительность, тошноту как в начале приступа, так и через 4 часа после его развития. Привыкание отсутствует.

Побочные эффекты золмитриптана легкие или умеренные. Он вызывает сла­бость, сухость во рту, головокружение, сонливость, парестезию, ощущение теп­ла. Только у 1-2% больных возникают неприятные ощущения в области сердца. Хорошо переносится пожилыми больными, людьми, страдающими артериаль­ной гипертензией.

НАРАТРИПТАН (НАРАМИГ) и РИЗАТРИПТАН (МАКСАЛТ) в большей степе­ни суживают сонную артерию, чем коронарные сосуды, обладают высокой био­доступностью (63-74%), быстро проникают в головной мозг. Связь с белками -30%. период полуэлиминации - 6 часов.