Климанов Радиобиологическое и дозиметрическое планирование 2011

Левая часть в нормировочном выражении (9.27) представляет собой суперпозиционный интеграл от компоненты дозового ядра для первичной дозы, который равен (с малой погрешностью) водяной керме, нормированной на единичный флюенс нейтронов i- энергетической группы. Значения кермы для воды рассчитывались в ряде работ (например, в работе [19]) и частично приводятся в

приложении (табл. П.1). Значение i в работе [26] определялось из зависимости энергопоглощения от z в центральных ячейках (см.

рис. 9.12).

Используя формулу (9.28), распределение первичной компоненты поглощенной дозы в воде для мононаправленного источника с произвольным поперечным сечением можно рассчитать по следующей формуле:

где i0 – флюенс первичных нейтронов i-й энергетической группы

на поверхности водного фантома. Если пучок расходящийся, то в формулу (9.29) включается дополнительный множитель для учета геометрического ослабления пучка.

Результаты численных расчетов дозового ядра ТЛ нейтронов и эмпирические коэффициенты аппроксимационных аналитических

выражений в работе [26] оформлены в виде «Библиотеки дозовых ядер» в среде Microsoft Excel. В состав библиотеки входят также

дополнительные подпрограммы, позволяющие рассчитать дозовые ядра для ТЛ нейтронов с произвольным начальным спектром в диапазоне энергий 0,025 эВ – 14,5 МэВ и эмпирические коэффициенты аппроксимационных аналитических выражений. По запросу в адрес НИЯУ МИФИ библиотека может быть передана заинтересованным пользователям.

3. Нейтрон-захватная терапия

3.1. Принцип и история развития

Нейтрон-захватная терапия (НЗТ) является одним из новых и многообещающих методов лечения онкологических заболеваний. Ее высокая привлекательность состоит в избирательном воздействии непосредственно на клетки злокачественных опухолей. В ос-

141

нове НЗТ лежит способность ядер некоторых химических элементов интенсивно поглощать тепловые и эпитепловые нейтроны с образованием вторичного излучения. Если вещества, содержащие такие изотопы и элементы, как бор-10, литий-6, кадмий, гадолиний избирательно накопить в опухоли, а затем облучить потоком тепловых или эпитепловых нейтронов, то возможно интенсивное поражение опухолевых клеток при относительно небольшом воздействии на примыкающие к опухоли нормальные ткани. Эта особенность НЗТ позволяет проводить лучевое лечение на те опухоли, которые в настоящее время считаются практически инкурабельными.

В настоящее время исследования и применение НЗТ сконцентрировались, в основном, на использовании реакции захвата нейтронов ядрами 10B, имеющей аномально высокое сечение в области тепловых и эпитепловых энергий:

10B n 7 Li(0,84 МэВ) 4 He(1,47 МэВ) (0,48МэВ). (9.30)

Врезультате реакции образуются ядра 7Li и 4He, являющиеся

плотноионизирующими частицами с пробегами в ткани в пределах 5 – 10 мкм. Эти пробеги сопоставимы с размерами клетки, в которой происходит ядерная реакция. Поэтому при таком высоком энерговыделении клетка с высокой вероятностью гибнет за счет прямого воздействия на ДНК.

Некоторые научные группы исследуют также возможность применения для НЗТ препаратов, содержащих 157Gd. При реакции захвата нейтронов ядром гадолиния 157Gd(n,γ/e)158Gd образуется

гамма-излучение с энергией Eγ = 7,88 МэВ, электроны Оже с энергией Ee = =5 ÷ 9 кэВ и электроны внутренней конверсии с энергией Ee = 45 ÷ 66 кэВ. Для проведения НЗТ используются реакторы и ускорители, на базе которых создаются специальные каналы и сборки, позволяющие получать интенсивные пучки тепловых и эпитепловых нейтронов.

Первые попытки использования НЗТ на базе реактора на тепловых нейтронах имели место в США в начале 50-х годов 20 века. Однако они все оказались неудачными ввиду неразработанности сопутствующих технологий. Поэтому исследования в США по НТЗ

на продолжительное время были прерваны. Первый положительный опыт применения НЗТ связан с именем проф. Hatanaka (Япо-

ния), который в 1968 г. начал лечить с помощью НЗТ безнадежных пациентов с опухолями мозга. До 1997 г. лечение получили 149 та-

142

ких больных. При этом 10-летняя выживаемость больных с глиомами 3-4 стадии составила 9,6 %, а в контроле – 0 %. При обеспечении же оптимальных условий для НЗТ 10-летняя выживаемость достигала 29,2 % [6].

Воктябре 1997 г. были начаты клинические исследования НЗТ на базе реактора в г. Петтене (Нидерланды), а несколько позднее на базе Массачусетского института (Бостон, США). В Финляндии,

Швеции, Чехии созданы группы, модернизирующие реакторы для целей клинической НЗТ [6]. В настоящее время это направление развивается более чем в 200 лабораториях и 30 научных центрах мира. Расширяется спектр показаний для такой терапии, совершен-

ствуется техника формирования пучков с оптимальным соотношением интенсивностей разных групп нейтронов и гамма-излучения, продолжается интенсивный синтез и отбор новых препаратов, имеющих избирательное накопление в опухоли.

ВРоссии имеются научные заделы в реализации НЗТ в МРНЦ

РАМН. Первоначально эти исследования проводились на быстром реакторе БР-10 с целью повышения эффективности облучения пуч-

ком быстрых нейтронов. Сейчас проведение нейтронной и ней- трон-захватной терапии планируется на строящемся медицинском блоке реактора ВВР филиала НИФХИ им. Карпова (г. Обнинск)

На реакторе МИФИ в течение нескольких лет функционирует облучательный комплекс, на котором моделируется НЗТ в экспе-

риментах на собаках со спонтанными опухолями. Исследования по НТЗ проводятся также в РНЦ ―Курчатовский институт‖.

Сегодня можно выделить два основных направления в исследованиях и практическом применении НЗТ. Первое связано с терапевтическим усилением терапии быстрыми нейтронами, используя реакцию захвата нейтронов бором. Соответственно оно применяется на установках, где генерируются пучки быстрых нейтронов (в основном, это различные ускорители и генераторы нейтронов). Данное направление будем сокращенно называть БУТБН (борное усиление терапии быстрыми нейтронами).

Второе направление связано с использованием пучков, в которых изначально количество быстрых нейтронов существенно меньше, чем тепловых и эпитепловых нейтронов, т.е. основное воздействие на патологический очаг создается с помощью реакции захвата нейтронов бором. Будем называть это направление НЗТБ.

143

Под эпитепловыми нейтронами в НТЗ, как правило, понимаются нейтроны с энергиями в интервале 0,5 эВ ÷ 10 кэВ. Нейтроны с энергиями выше 10 кэВ считаются быстрыми. Это направление развивается, главным образом, на базе реакторов на тепловых нейтронах. Однако в последнее время для этих целей начинают модернизацию облучательных установок на базе нейтронных генераторов и низкоэнергетических ускорителей. Пока здесь используется только реакция захвата нейтронов бором-10.

При лечении злокачественных новообразований с помощью НЗТ особые требования предъявляются к качеству пучка. Под этим понятием здесь понимается соотношение между интенсивностями различных компонентов радиационного поля на выходе пучка: фотонами, тепловыми, эпитепловыми и быстрыми нейтронами. Опыт применения НТЗ показывает, что желательная величина плотности потока эпитепловых нейтронов должна быть не меньше 109 см-2·с-1, иначе становится слишком большим время облучения. Быстрые нейтроны для НЗБТ являются нежелательными, поскольку они создают вторичные частицы (главным образом, протоны) с высокими ЛПЭ. Это приводит к высоким дозовым нагрузкам на окружающие опухоль нормальные ткани. Так как совсем избавиться от быстрых нейтронов невозможно, то рекомендуется минимизировать их вклад в полную дозу. За предельное значение вклада быстрых нейтронов в полную дозу в настоящее время принята доза 2·10-13 Гр/н/cм2. Также желательно уменьшать вклад гаммаизлучения в поглощенную дозу до значений не больше, чем 2·10-13 Гр на эпитепловой нейтрон. Если облучаемая мишень находится не на поверхности тела пациента, то для уменьшения повреждения кожных покровов необходимо уменьшить и отношение плотности потока тепловых нейтронов к плотности потока эпитепловых нейтронов.

3.2. Терапевтическое усиление нейтронной терапии с помощью реакции захвата нейтронов на боре

Область применения терапии быстрыми нейтронами (ТБН) в современной онкологии до сих пор ограничена относительно небольшим количеством локализаций злокачественных новообразований. При облучении этих опухолей быстрые нейтроны демонстрируют важное радиобиологическое преимущество перед γ/e-

144

излучением, в то же время не приводя к значительному увеличению повреждения здоровых тканей. Однако потенциал ТБН для других локализаций, учитывая радиологическое преимущество быстрых нейтронов, пока не реализован, ввиду невозможности найти для ТБН терапевтическое окно. Характерный пример – лечение такой опухоли мозга, как многообразная глиобластома.

Неудача в лечении этой опухоли с помощью традиционной фотонной терапии хорошо документирована. Двухлетняя выживаемость наблюдается у менее 10 % пациентов. Несмотря на увеличение фотонной дозы до 90 Гр, локальные рецидивы не прекращаются, что и является наиболее вероятной причиной неудач. В литературе имеется немало сообщений о попытках найти терапевтическое окно для лечения многообразной глиобластомы с помощью облучения быстрыми нейтронами. Хотя клиническая эффективность ТБН оказалась в итоге не выше, чем у фотонного облучения, но вскрытия не обнаружили остаточной болезни. Неудача в лечении, таким образом, была связана с превышением толерантных доз для окружающих опухоль нормальных тканей [27, 28]. Исследования показали, что для получения 75 % контроля над этой опухолью достаточно дозы от быстрых нейтронов в 16 Гр, однако приемлемый уровень дозы на нормальные окружающие ткани должен находиться в интервале 11 – 12 Гр. С помощью только одной ТБН этого добиться очень проблематично. Следовательно, чтобы получить терапевтическое окно, требуется дополнительный буст только на одну опухоль. Такой буст, по всей вероятности, возможно соз-

дать, используя реакцию захвата нейтронов бором. Эта идея впервые была высказана в работе [29].

Терапевтическое окно непосредственно связано с терапевтическим отношением (ТО), под которым понимается отношение полной биологически взвешенной дозы в опухоли в конкретной точке к максимальной биологически взвешенной дозе в нормальной ткани в любой точке мозга.

В настоящее время на многих установках, генерирующих пучки быстрых нейтронов, проводятся исследования по терапевтическому

усилению ТБН с помощью реакции захвата нейтрона бором (БНР), например в США [30,31], Германии, Франции. Еще одно потенци-

альное преимущество БУТБН заключается в том, что его эффективность не держится только на возможности насыщать опухоль необходимым количеством ядер 10В. Например, пусть какая-нибудь

145

опухоль, облучаемая с помощью НЗТ, имеет область с жизнеспособными опухолевыми клетками. Такая область обычно обеднена сосудами, поэтому в нее трудно через циркуляцию крови доставить необходимое количество ядер 10B. Если же применить БУТБН, то быстрые нейтроны создадут большую часть дозы, причем с высокой ОБЭ, независимо от локального распределения ядер 10B.

Рассмотрим методику и результаты модернизации под БУТБН установки ТБН в госпитале Harper Университета (г. Детройт,

США). На этой установке используется циклотрон со сверхпроводящими магнитами и реакция d(48,5)Be генерации нейтронов.

Предварительные исследования показали, что применение БУТБН без модернизации геометрии пучка дает вклад в дозу за счет БНР в пределах только нескольких процентов. Целью модернизации являлось увеличение потоков тепловых нейтронов на терапевтических глубинах. Достижение этой цели возможно двумя путями: модификацией мишени, применяемой для генерации нейтронов [30,32]; использованием замедлителя для понижения средней энергии нейтронов в пучке [31]. Остановимся на последнем.

В качестве замедлителей, которые располагались перед коллиматором, исследовали алюминий, свинец, сталь и вольфрам различной толщины. Наиболее подходящим оказался замедлитель из стали толщиной 25 см. Эксперименты проводили в водном фантоме 30 30 30 см3 при размере поля 15 15 см2. Измерялись распределения поглощенной дозы, плотности потока тепловых нейтронов и микродозиметрических характеристик. В частности, измеряли спектры линейной энергии. Такой спектр представляет поглощенную дозу на единичный логарифмический интервал плотности линейной энергии y в зависимости от логарифма y. На рис. 9.14 показаны такие спектры на глубине 2,5 см для пучка со стальным замедлителем и без него, а на рис. 9.15 – на разных глубинах в водном фантоме для пучка с замедлителем. Из рис. 9.14 видно существенное изменение формы нейтронной компоненты и сильное увеличение относительного вклада фотонной компоненты при введении замедлителя в пучок.

146

Таблица 9.5

Поглощенные дозы, взвешенные на ОБЭ (в сГр на мониторную единицу), рассчитанные из спектров, приводимых на рис. 9.13. Концентрация 10В предполагалась равной 15 и 55 мкг/г для нормальной ткани мозга и опухоли соответственно. Значения ОБЭ брались равные 1 и 3,2 для гамма- и нейтронного компонентов и равные 1,35 и 3,8 для БНР компонентов в нормальной ткани мозга и опухоли соответственно [31]

Глубинное распределение флюенса тепловых нейтронов и профиль пучка тепловых нейтронов для поля 20 20 см2 на глубине 5 см показаны на рис. 9.17 и рис. 9.18 соответственно. Из рис. 9.18 видно достаточно медленное спадание флюенса за пределами прямой видимости пучка, что свидетельствует о диффузном характере пространственного распределения тепловых нейтронов. Такая особенность распределения имеет важное клиническое значение, так как позволяет захватить в область облучения тепловыми нейтронами невидимые микроскопические метастазы опухоли, нередко инфильтрующие на значительные расстояния от ложа опухоли. Эти метастазы не получают необходимой дозы при традиционной лучевой терапии, потому что находятся вне видимости прямого пучка. В то же время размеры прямого пучка нельзя сильно расширить изза осложнений в нормальных тканях. Таким образом, при использовании усиления ТБН с помощью БНР за счет поперечной диффузии тепловых нейтронов за геометрические пределы прямого пучка возможно создание необходимой дозы и в этих метастазах.

149