5.2.Эндогенные факторы.

ПОЛ ПАЦИЕНТА.

Биотрансформация ЛС в печени у женщин протекает медленнее, чем у мужчин, поэтому они сильнее реагируют на некоторые гормональные и психотропные ЛС. Отношение женщин к лекарственной терапии определяется конституционным фактором, гормональным фоном, который меняется в ходе месячного цикла и с возрастом. При состояниях, характерных для женского организма (беременность, лактация), его чувствительность к некоторым веществам так же меняется.

ВОЗРАСТ ПАЦИЕНТА.

Официально установленная доза ЛС «для взрослого» рассчитана на мужчину в возрасте от 18 до 60 лет.

Детям лекарства назначают в меньших дозах, т.к. у детей не только меньше масса тела, но и недостаточность многих ферментов, функций почек, повышена проницаемость гематоэнцефалического барьера, недоразвитие ЦНС. В Государственной фармакопее приведена таблица высших разовых и суточных доз ядовитых и сильнодействующих доз для детей.

В пожилом и старческом возрасте замедлено всасывание лекарственных веществ, менее эффективно протекает метаболизм, понижена скорость экскреции препаратов почками. Чувствительность к большинству ЛС повышена, поэтому их дозы должны быть снижены.

МАССА ТЕЛА ПАЦИЕНТА.

Чем больше масса тела, тем больше должна быть доза. Для более точной дозировки ЛС их дозы рассчитывают на 1 кг массы тела пациента. Наиболее надёжные результаты даёт расчёт на единицу поверхности тела – табличный интегральный показатель, который учитывает массу, рост, возраст, пол пациента, а так же основной обмен, сердечный индекс и т.д.

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ.

Фармакогенетика занимается изучением роли наследственных факторов повышенной чувствительности к лекарственным веществам. От родителей детям может передаваться способность возникновения аллергических и токсических реакций при первом приёме определённых веществ. Такая повышенная индивидуальная чувствительность называется идиосинкразия. Причиной является блок или выпадение отдельных генов, отвечающих за синтез ферментов биотрансформации этих веществ.

СОСТОЯНИЕ ОРГАНИЗМА.

На фармакологическую активность ЛС влияют:

• патологии ЖКТ, нарушающие процесс всасывания;

• состояние сердечно-сосудистой системы, от которой зависит распределение ЛС в организме;

• функциональное состояние печени и почек, т.к. при их заболеваниях нарушается биотрансформация и экскреция ЛС.

На фармакокинетику влияет ожирение, т.к. липофильные ЛС накапливаются в отложениях жира.

Некоторые ЛС проявляют фармакологическое действие только в условиях патологии. Например, сердечные гликозиды оказывают кардиотоническое действие только при сердечной недостаточности.

РОЛЬ СУТОЧНЫХ РИТМОВ.

Хронофармакология изучает эффективность препарата в зависимости от времени приёма (времени суток). Хронотерапия использует различные методы назначения лекарственных средств.

1. Имитационный – при назначении препаратов в качестве заместительной терапии. При этом учитывается хронофизиология. Например, глюкокортикоиды наиболее вырабатываются эндокринными железами в 7 часов утра, значит, при недостаточности их выработки глюкокортикоиды вводят в 7 часов утра. С другой целью вводят в другое время.

2. Превентивный (профилактический) метод. Определяют акрофазу – максимальную амплитуду параметров, характеризующих выраженность патологического процесса. В период акрофазы или за несколько часов до неё назначают лекарственный препарат, т.е. предупреждают развитие акрофазы. При артериальной гипертензии акрофаза (наивысшее АД) у каждого пациента может быть в различное время. Назначают приём препаратов за 1-2 часа до акрофазы, причём достаточно 50-70% суточной дозы.

3. Навязывание ритмов – блокада патологических ритмов и навязывание физиологических. Применяется пульстерапия – препарат вводят в больших дозах через определённые интервалы времени (например, противогрибковые ЛС).

6.ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛС ПРИ ИХ КОМБИНИРОВАННОМ ИСПОЛЬЗОВАНИИ. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ И ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ

НЕСОВМЕСТИМОСТЬ.

При лечении часто используют несколько ЛС для усиления и сочетания эффектов, полезных для медицинской практики.

ИЗМЕНЕНИЕ ФАРМАКОКИНЕТИКИ ЛС.

Взаимодействие связано с нарушением всасывания, биотрансформации, транспорта, депонирования и выведения одного из веществ. Например, ЛС, принятые параллельно с индукторами микросомальных ферментов, подвергаются ускоренной биотрансформации и снижается их лечебное действие. Адсорбирующие и обволакивающие ЛС препятствуют всасыванию из пищеварительного тракта принятых одновременно с ними препаратов.

ИЗМЕНЕНИЕ ФАРМАКОДИНАМИКИ ЛС.

Осуществляется в результате прямого или косвенного взаимодействия веществ на уровне рецепторов, ионных каналов, клеток, ферментов или органов. При этом лекарственные вещества могут усиливать или ослаблять действие друг друга.

Синергизм - совместный фармакологический эффект превышает эффект каждого из ЛС. Выделяют 4 вида синергизма ЛС.

1.Сенситизация – одно из входящих ЛС усиливает действие другого. Например, в основе фармакологического действия поляризующей смеси (состав: 400 мл – 5% глюкоза, 1,5 г калия хлорида, 6 ЕД инсулина, 2,5 г сульфата магния) лежит способность глюкозы и инсулина усиливать ток ионов калия внутрь сердечной клетки.

Такое взаимодействие выражается формулой 0 + 1 = 1,5.

2.Аддитивный синергизм – общий эффект больше наиболее активного ЛС, но меньше суммы эффектов. Условно выражается формулой

1 + 1 = 1,75.

3.Суммационный синергизм – простое сложение эффектов каждого вещества. Например, так взаимодействуют средства для наркоза. Формула

1 + 1 = 2.

4.Потенцированныйсинергизм – общий эффект превышает (иногда значительно) сумму эффектов обоих веществ. Например, нейролептики потенцируют действие средств для наркоза. Выражается формулой 1 + 1 = 3.

Антагонизм – способность вещества уменьшать или полностью нейтрализовать действие другого. Различают 4 вида.

1.Функциональный антагонизм:

а) прямой – лекарственные препараты действуют противоположно на одни и те же рецепторы, вызывая изменение функций органов в противоположных направлениях (торможение или возбуждение);

б)косвенный – противоположное действие на разные рецепторы.

2.Конкурентный антагонизм – возникает между соединениями сходной химической структуры за захват одних и тех же рецепторов.

3.Химический антагонизм – обусловлен химическим взаимодействием веществ. Например, нейтрализация кислот щелочами.

4.Физико-химический антагонизм – обусловлен физико-химическим взаимодействием. Например, действие унитиола при отравлении солями тяжёлых металлов.

Химический и физико-химический антагонизм называется антидотизм, а вещества – антидотами. Используется антидотизм при передозировке или отравлениях ЛС. Но антагонизм может быть односторонним. Например, атропин устраняет признаки отравления пилокарпином, но пилокарпин не эффективен при отравлении атропином.

Синергоантагонизм - такой вид взаимодействия, при котором одни фармакологические эффекты усиливаются, а другие – ослабляются. Например, на фоне альфа-адреноблокаторов действие неселективного альфа- и бета-адреностимулятора адреналина на альфа-адренорецепторы сосудов уменьшается, а бета-адреностимуляция бронхов усиливается.

НЕСОВМЕСТИМОСТЬ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ.

1.Фармакологическая несовместимость – проявляется ослаблением, утратой или изменением фармакотерапевтического эффекта, либо усилением побочного и токсического действия. Может возникать при совместном применении двух и более ЛС. Например, фармакологическая несовместимость может быть причиной кровотечений, судорог и др.

2.В процессе изготовления, хранения, смешивания в одном шприце ЛС возможнафармацевтическая несовместимость. При контакте компонентов смеси или факторов внешней среды (свет, воздух, влага) наступают изменения, в результате которых препарат становится непригодным для практического использования.

7.РЕАКЦИИ ОРГАНИЗМА НА ПОВТОРНОЕ ВВЕДЕНИЕ И ОТМЕНУ

ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ.

1.Усиление эффекта:

а) кумуляция:

• материальная кумуляция – накопление в организме лекарственного вещества, вследствие замедленного метаболизма или выведения. Накопление вещества при повторном введении может вызвать токсический эффект, поэтому постепенно уменьшают дозу или увеличивают интервалы между приёмами. Например, сердечные гликозиды наперстянки;

• функциональная кумуляция –эффект от предыдущего приёма сохраняется и усиливается при повторном приёме вещества. Например: при алкоголизме нарастающие изменения функций ЦНС приводят к развитию белой горячки.

Кумуляция всегда опасна, стремительно нарастают осложнения и токсические реакции;

б) сенсибилизация– повышение чувствительности организма к данному веществу при повторном введении. Относится к аллергическим реакциям. Характерна для препаратов белковой структуры.

2.Ослабление эффекта:

а) привыкание, толерантность (от лат.tolerantia– переносимость, терпеливость) – постепенное ослабление до полной утраты лечебного действия при длительном приёме. Связана с уменьшением всасывания вещества, увеличением скорости инактивации и усилением выведения вещества. Может быть обусловлена снижением чувствительности специфических рецепторов к веществу. Организм как бы привыкает к действию вещества. Для достижения желаемого эффекта требуется большая доза или замена другим препаратом. Характерна для анальгетиков, гипотензивных, слабительных средств. Существуетперекрёстное привыкание к веществам аналогичной структуры;

а) тахифилаксия ( от греч.tachys– быстрый,phylaxis– защита) – очень быстро возникающее привыкание, иногда после первого приёма вещества. Например, при повторном введении эфедрина с небольшими промежутками (20-30 мин.), происходит значительное уменьшение сосудосуживающего действия, чем при первой инъекции.

3.Зависимость от лекарственных средств (пристрастие)– это типовое осложнение фармакотерапии, т.к. длительный приём лекарств с психотропным действием может формировать у больного психическую или физическую зависимость от препарата. Проявляется непреодолимым стремлением к приёму препарата с целью повышения настроения, улучшения самочувствия, возникающих при отмене препарата:

а) психическая зависимость –прекращение приёма препарата вызывает эмоциональный дискомфорт;

б) физическая зависимость – отмена препарата вызывает тяжёлое состояние, при котором, кроме психических изменений, проявляются серьёзные соматические нарушения, вплоть до смертельного исхода.

Это синдром абстиненции илиявления лишения.

Зависимость от химических веществ – токсикомания.

Зависимость от наркотических веществ и алкоголя – наркомания.

4. Феномен отмены – резкое прекращение приёма препарата вызывает острую недостаточность с шокоподобным синдромом. При длительном приёме гормональных средств (например, глюкокортикоидов) происходит подавление функции собственной железы и её атрофия, следовательно, выпадение соответствующих гормонов из регуляции. Резкая отмена вызывает острую кортикоидную недостаточность и требует экстренного введения гормона (в/в). Отмену производят, постепенно снижая частоту приёма и дозировки.

Феномен отдачи («рикошета») – после резкой отмены препарата происходит растормаживание регуляторного процесса, подавленного лекарственным веществом. В результате болезнь обостряется сильнее долечебного уровня. Например, резкая отмена клофелина вызывает гипертоический криз. Профилактика феномена отдачи – постепенное снижение доз, с заменой при необходимости другими лекарствами.

8.ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ.

Побочное действиелекарственных средств, согласно определению ВОЗ, - это вредные, нежелательные эффекты, которые возникают при использовании лекарственных средств в дозах, рекомендованных для лечения и профилактики заболеваний.

Синонимами побочного действия лекарств являются лекарственно-обусловленные илиятрогенныезаболевания.

С практической точки зрения побочные эффекты можно классифицировать следующим образом.

1.По тяжести клинических проявлений побочные эффекты делят на:

• лёгкие – не требуют специального лечения, исчезают при уменьшении дозы;

• средней тяжести – требуют отмены препарата;

• тяжёлые - требуют отмены препарата и проведения специального лечения;

• летальные.

2.По месту действия:

• местные – на месте введения (боль, покраснение на месте инъекции);

• системные (общие) – гипотензия (снижение АД) после внутривенного введения антиаритмического препарата прокаинамида.

3.Первичные и вторичные (опосредованные) реакции:

• первичные побочные реакции – результат воздействия ЛС на организм, например, развитие язвенной болезни желудка при приёме индометацина;

• вторичные побочные реакции – не являются непосредственным воздействием ЛС на организм, например, дисбактериоз, возникающий на фоне приёма антибиотиков, подавляющих естественную микрофлору кишечника.

4.Обусловленные вредными привычками пациента, полом, возрастом, генетическими особенностями.

Например, у курящих женщин, принимающих противозачаточные гормональные ЛС, резко повышена опасность тромбоэмболических осложнений.

5.Побочное действие неаллергического происхождения – эффекты, возникающие при применении веществ в терапевтических дозах и составляющие спектр их фармакологического действия.

Например, фенобарбитал при использовании в качестве противоэпилептического вызывает сонливость.

6.Аллергические реакции – возникают независимо от дозы вводимого вещества. Лекарственные средства выступают в роли антигенов (аллергенов). Проявлениями могут быть крапивница, ринит, бронхоспазм, отёк Квинке, анафилактический шок.

7.Токсическое действие – обусловлено случайной или преднамеренной передозировкой, либо способностью вещества кумулировать (накапливаться) в организме. Особыми видами органотоксического действия являются мутагенность, тератогенность и канцерогенность.

ПОДГОТОВКА К ЗАНЯТИЮ

Контрольные вопросы к теме:

1.Фармакодинамика.

2.Виды действия (фармакологические эффекты) лекарственных средств:

- по локализации (местное, резорбтивное, центральное, периферическое);

- по механизму возникновения (прямое, косвенное, рефлекторное);

- по степени выраженности и клиническому проявлению эффектов (главное и побочное);

- по спецефичности действия на отдельные органы (селективные и неселективные);

- по обратимости (обратимое, необратимое);

- по типу действия на патологические процессы (этиотропное, патогенетическое, симптоматическое).

3.Характер действия лекарственных веществ.

4.Фармакологический эффект.

5.Первичная фармакологическая реакция.

6.Механизм действия лекарственных средств.

7.Клеточные рецепторы, деление ЛС в зависимости от действия на рецепторы.

8.Факторы, влияющие на действие лекарств:

- экзогенные факторы (химическое строение, физические и физико-химические свойства, дозы);

- эндогенные факторы (пол, возраст, масса тела пациента, генетические факторы, состояние организма, роль суточных ритмов).

9.Взаимодействие ЛС при их комбинированном использовании:

- изменение фармакокинетики;

- изменение фармакодинамики (виды синергизма, антагонизма, синергоантагонизм).

10.Несовместимость лекарственных средств:

- фармакологическая несовместимость;

- фармацевтическая несовместимость.

11.Реакции организма на повторное введение и отмену ЛС:

- усиление эффекта (кумуляция, сенсибилизация);

- ослабление эффекта (привыкание или толерантность, тахифилаксия);

- зависимость от лекарственных средств;

- феномен отмены и феномен отдачи.

12.Побочное действие лекарственных средств.

13.Классификация побочных эффектов.