14

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ

ВОРОНЕЖСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ

(ГОУ ВПО ВГУ)

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ФАКУЛЬТЕТ

КАФЕДРА КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ

Дисциплина: ОПД.Ф.04 Клиническая фармакология

Утверждаю

Зав. кафедрой КФ

профессор_________В.М. Щербаков

«____»________________2010 г.

Методическая разработка для самостоятельной работы студентов

Тема практического занятия №8:

Стандарты лечения артериальной гипертензии и атеросклероза.

Основные группы антигипертензивных ЛС. КФ статинов.

Количество часов: 4

Место проведения: учебная комната

Исполнитель: профессор Ю.А.Куликов

Воронеж — 2010

Методическая разработка рассмотрена и одобрена на заседании кафедры клинической фармакологии фармацевтического факультета ВГУ.

«__» ___________2010 г., протокол №

Зав. каф. клинической фармакологии,

профессор ____________В.М. Щербаков

Содержание методической разработки

1. Цель работы: усвоение стандартов лечения АГ в зависимости от степени тяжести и принципов выбора антигипертензивных и гиполипидемических препаратов.

2. Время работы— 120 мин.

3. Место работы— учебная комната.

4. Перечень материалов и литературы для самостоятельной работы:

1.Клиническая фармакология и фармакотерапия: Учеб / Под ред. В.Г. Кукеса, А.К. Стародубцева.–М.,2003.-С.201–244, 165-174.

2. Лекция по курсу клинической фармакологии № 8.

3. Шулутко Б.И. Стандарты диагностики и лечения внутренних болезней/Б.И.Шулутко, С.В.Макаренко.-СПб: «ЭЛБИ-СПб»,2007.-704с.

4. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза/Российские рекомендации. IIIпересмотр, 2007 г. Разработаны экспертами Всероссийского Научного Общества Кардиологов//Кардиоваскулярная терапия и профилактика. Приложение 3.-2007.-Т.6,№6.-44с.

5. Федеральное руководство по использованию лекарственных средств (формулярная система) вып IV/ Под ред. А.Г. Чучалина.- М., 2003.-928 с.

6. Рекомендации по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии/Комитет экспертов ВНОК//Артериальная гипертензия, 2002, приложение.–14с.

7. Рекомендации по диагностике и лечению артериальной гипертензии / Европейское общество по артериальной гипертензии, Европейское общество кардиологов, 2003 г. Перевод А.О. Конради // Артериальная гипертензия, 2004. – Т. 10, № 2. – С. 65-97.

8. Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний: Рук. для практикующих врачей/Е.И.Чазов, Ю.Н.Беленков, Е.О.Борисова, Е.Е.Гогин [и др.] /Под ред. Е.И.Чазова, Ю.Н.Беленкова.-М.:Литтерра,2006.-972с.

5. Этапы работы и их задачи:

№ п/п	Название этапа	Содержание этапа	Время, мин
1.	Вступление	Знакомство с материалами, литературой, условиями работы, вопросы преподавателю.	10 мин
2.	Вопросы фронтального опроса	Ответы на вопросы фронтального опроса.	10 мин
3.	Основы теории	Изучение методической разработки, выяснение трудных вопросов с помощью материалов лекций, представленной литературы и раздела №6 в методической разработке.	40 мин
4.	Самостоятельная работа студентов над тестами	Решение тестовых задач.	95 мин
6.	Задание к следующему занятию	Знакомство с темой следующего занятия и уяснение основных вопросов новой темы.	5 мин

6. Вопросы фронтального опроса.

1. Дайте определение артериальной гипертензии.

2. Назовите нормативы АД у здорового взрослого человека.

3. Назовите цифры концентрации холестерина у взрослого человека в норме.

4. В чём нежелательность комбинации ИАПФ с калийсберегающими диуретиками?

5. Какие фармакодинамические эффекты вызывают БАБ?

7. Условные сокращения. Основные положения темы.

АГ– артериальная гипертензия

АД– артериальное давление

АД нормальное – уровень АДменее 140/90 мм рт. ст.

АД оптимальное = 120/80 мм рт. ст.

АДвысокое нормальное = 130-139/85-89 мм рт. ст.

АДс – АД систолическое

АДд – АД диастолическое

АДср – АД среднее = АДд + 1/3ПД.

Среднее АД- АД в течение суток, за 3 последовательных измерения АД и т.п.

ПД– АД пульсовое (ПД = АДс-АДд)

АК– антагонист кальция (илиБКК – блокатор кальциевых каналов)

АС - атеросклероз

БАБ– β-адреноблокатор

иАПФ- ингибитор ангиотензинпревращающего фермента

БРА (АРА)– антагонист рецепторов ангиотензина

ГБ– гипертоническая болезнь

ГГ-САС– гипоталамо-гипофизарная –симпато-адреналовая система

ГЛЖ– гипертрофия левого желудочка (сердца)

РААС– ренин-ангиотензин-альдостероновая система

ДУ - диуретик

ААБ – α-адреноблокаторы

ПАГ - пограничная АГ – АГ при АД = 140-149/90-94 мм рт. ст.

ПЦД – препараты центрального действия

ГБ– гипертоническая болезнь

ЛС – лекарственное средство

ЛФ– лекарственная форма

ИМ– инфаркт миокарда

ОНМК– острое нарушение мозгового кровообращения

ИБС- ишемическая болезнь сердца

ИСАГ– изолированная систолическая АГ – АГ при АД ≥140/<90 мм рт. ст.

ХСН- хроническая сердечная недостаточность

ХПН- хроническая почечная недостаточность

СД– сахарный диабет

СМАД– суточное мониторирование АД

ГМК– гладкомышечные клетки

ЮГА– юкстагломерулярный аппарат.

Метаболический синдром– симптомокомплекс, включающий абдоминально-висцеральное ожирение, инсулинорезистентность, гиперинсулинемию, нарушение толерантности к глюкозе или сахарный диабет 2-го типа, артериальную гипертензию, дислипидемию, нарушения гемостаза, гиперурикемию, микроальбуминурию.

АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ

- клинический синдром, проявляющий себя неадекватным повышением АД, создающим риск развития нарушения кровоснабжения органов и систем организма;

-состояние, при котором АДс составляет 140 мм рт. ст. и более и/или АДд – 90 мм рт. ст. и более у лиц, которые не получали гипотензивную терапию.

Гипертоническая болезнь – АГ неясного происхождения. АГ – синоним ГБ.

Этиология АГнеизвестна.

Патогенез АГрассматривается с позиций активации ГГ-САС и РААС.

Критерии (наличия АГ)(ВОЗ-МОГ, 1999): АДс ≥ 140 мм рт.ст. и/или АДд ≥ 90 мм рт.ст.

Классификация АГ:

по стадиям(НИИ кардиологии, Г.Г. Арабидзе и др., 1977):

Стадия 1 –преходящая АГ – отсутствуют признаки органных изменений. АД лабильно.

Стадия 2– стабильная АГ – имеется хотя бы один из следующих признаков:

• ГЛЖ, изменение артерий глаз

• протеинурия или увеличение креатинина плазмы > 1,2-2,0 мг /100 мл

• АС бляшки.

Стадия 3– АГ с органными осложнениями:

• сердце: стенокардия напряжения, ИМ, сердечная недостаточность

• мозг: ПНМК, ДЭ, инсульт

• глаза: кровоизлияния в сетчатку

• почки: креатинин > 20 мг/100 мл

• сосуды: окклюзии, расслаивающаяся аневризма

по уровню АДмм рт.ст. у лиц18 лет): Нью-Йорк,2003:

< 160 / 95 140-159/или >90-99

< 180 / 110 >160/ или >100 мм рт.ст.

> 180 /≥ 110 >180/≥110 мм рт.ст.

по уровню АД, мм рт.ст. у детей:

0-2 года – 112/74

3-5 лет – 116/76

6-9 лет – 122/78

10-12 лет – 126/82

13-15 лет – 136/86.

по риску развития тяжёлых осложнений (ИМ, инсульт)- АГ стратифицируют по категориям: низкий, средний, высокий, очень высокий риск (См. таблицы «Факторы риска» и «Стратификация риска»).

АГ возможна при применении:

1) кортикостероидов.

Лечение: диуретики.

2) лакрицы.

Лечение: диуретики со спиронолактоном или без него.

3) симпатомиметиков.

Лечение: лабеталол.

4) НВПС.

Лечение: перейти на приём парацетамола или повысить дозу гипотензивных средств.

5) пероральных контрацептивов (5 лет).

Лечение: отмена (нормализация АД в течение < 3 мес.); тиазидные ДУ, спиронолактон.

6) кокаина.

Лечение: фентоламин, БАБ.

7) циклоспорина.

Лечение: лабеталол или центральные -адреностимуляторы.

АД может резко снижаться при быстром вставании с постели или стула (старики), после приема высококалорийной пищи, богатой углеводами.

Поэтому у стариков АД следует измерять и в этих состояниях.

Критерии оценки степени АГ

АГ	АДс (мм рт.ст.)	АДд (мм рт.ст.)
АГ І степени (мягкая)	140-159	90-99
АГ ІІ степени (умеренная)	≥160	≥100
АГ ІІІ степени (тяжёлая)	≥180	≥110
Изолированная систолическая АГ	≥140	<90

Примечание. При несоответствии показателей АДс и АДд степень АГ определяется по цифрам. АД, позволяющим отнести пациента к более высокой степени АГ.

Вариабельность АД (предельные значения вариабельности АД находятся в стадии разработки):

1. суточная.

У здоровых лиц АД выше утром (после просыпания), в будние дни, в холодную погоду.

Большинство исследователей признает в качестве таковых для АДс 11,9/9,5 мм рт.ст. (день/ночь) и для АДд 14/12 мм рт.ст. (день/ночь).

Повышают АД на мм рт.ст.: поездка в транспорте = 14/9; телефонный разговор = 10/7; интенсивная физическая нагрузка = на 100/50; коитус = на 120/50; кофе = 14/10; курение = 11/5; чтение = 2/2.

У больных АГ утренний подъём АД, особенно быстрый, может привести к ишемии миокарда, развитию аритмий, разрыву АС бляшки.

2. в горизонтальном и вертикальном положениях.

В норме в первые 10-12 сек. после вставания АДс снижается в среднем на 5-14 мм рт.ст., АДд – на 5-10 мм рт.ст.

При СМАД оптимальной признается степень ночного снижения АД (СНС) от 10 до 20-22%. При СМАД «день» - от 7.00 до 23.00; «ночь» - от 23.00 до 7.00.

Специальные нагрузки в рамках СМАД: ортостатическая, физическая, пищевая, психоэмоциональная.

3. под влиянием лечения.

При использовании эффективных антигипертензивных ЛС соотношение провал/пик АД должно быть не менее 0,5-0,66.

Постпрандиальная гипотензия (ППГ) – падение АД в результате гипотензивного действия инсулина и др. гормонов, участвующих в пищеварении.

Ортостатическая гипотония– снижение АДс и АДд после перехода из горизонтального положения в вертикальное не менее чем на 20 и 10 мм рт.ст. соответственно.

Артериальная гипотензия - критерием являются цифры АД за сутки (в среднем) ниже 97/57 мм рт. ст. (101/61 днем и 86/48 ночью).

Ассоциированные клинические состояния (АКС):

1) нарушение мозгового кровообращения острое (ОНМК) или хроническое (ДЭП)

2) ИБС (ишемическая болезнь сердца)

3) ХСН (хроническая сердечная недостаточность)

4) ХПН (хроническая почечная недостаточность)

5) гипертоническая ретинопатия (отёк соска зрительного нерва, геморрагии).

Клиническая картина АГскладывается из различного рода сочетаний синдромов: кардиального, церебрального и почечного. Однако АГ может длительное время протекать бессимптомно, поэтому АГ называют «тихим убийцей».

Доброкачественное течение АГ– АГ с медленным прогрессированием.

Злокачественное течение АГ– стабильно высокие цифры АД (более 220/130 мм рт. ст.) с выраженными изменениями глазного дна, прогрессирующей ХПН, нарушениями мозгового кровообращения (в т.ч. гипертонической энцефалопатией), нарастающей сердечной недостаточностью.

Кризовое течение АГ– АГ с внезапными подъёмами АД (исходное АД может быть нормальным или повышенным).

Органы-мишенипри АГ: сердце, головной мозг, почки, глаза.

Признаки поражения органов-мишеней:

-ЭКГ: отклонение электрической оси сердца (ЭОС) влево, гипертрофия левого желудочка

-общий анализ мочи: протеинурия (содержание белка выше 0,033 г/л или %).

-биохимическое исследование крови: креатининемия (уровень креатинина выше 0,9 ммоль/л или 115 мкмоль/л

-глаза: ангиопатия сосудов сетчатки.

Факторы риска (ФР) развития инсульта или инфаркта миокарда (ИМ) в ближайшие 10 лет:

основные: мужчины старше 55 лет, женщины старше 65 лет, курение, холестерин сыворотки крови более 6,5 ммоль/л, глюкоза крови более 6,1 ммоль/л.

дополнительные: β-липопротеиды сыворотки крови > 5,5 г/л; нарушение толерантности к глюкозе; ожирение (ИМТ ≥ 30); повышение протромбинового индекса > 100%.

Критерии стратификации риска

Факторы риска и анамнез	І степень АГ	І І степень АГ	Тяжелая АГ(АДс >180)
Нет ФР, ПОМ, АКС	Низкий риск (1)	Средний риск(2)	Высокий риск (3)
1-2 ФР (кроме СД)	Средний риск(2)	Средний риск(2)	Очень высокий риск (4)
3 и более ФР и/или ПОМ, и/или СД	Высокий риск (3)	Высокий риск (3)	Очень высокий риск (4)
АКС	Очень высокий риск (4)	Очень высокий риск (4)	Очень высокий риск (4)

Целевые уровни АД– цифры АД, которые должны быть получены в результате проводимой терапии:

для лиц молодого и среднего возрастов, а также для больных СД ≤130/85 мм рт.ст.,

для лиц пожилого возраста -140/90 мм рт.ст. (ВНОК,2004).

По более мягкому критерию АДс следует снижать на >20 мм рт.ст., а АДд - на >10 мм рт.ст.

Уровни АД (целевые), к которым следует стремиться при лечении больных АГ

Больные АГ	Целевое АД
Общая популяция больных АГ	150-140/90
АГ + СД или АГ + заболевание почек	130/85
АГ + ХПН или АГ + ХСН	125/75

Профилактика развития АГ

1. Диета

2. Физическая и сексуальная активность

3. Устранения курения, других факторов риска (ожирение, СД, злоупотребление алкоголем).

Цель лечения АГ– снижение повышенного АД, поддержание его на целевом уровне, предупреждение (снижение частоты) сердечно-сосудистых осложнений, таких как ИМ, ОНМК, ХСН.

Принципы лечения АГ.

1) проводят стратификацию риска осложнений и оценку уровня АД. Стратификация – разделение по слоям, дифференциация по рискам осложнений:

малый, средний, высокий, очень высокий.

2) рекомендации по изменению образа жизни: прекращение курения, повышение физической активности; используют возможности санаторно-курортного лечения.

Вопрос об ограничении употребления поваренной соли и алкоголя дискутабелен.

Комплексные исследования, проведенные в 12-ти европейских странах в течение 8 лет, показали, что влияние соли на АД ничтожно. Потребность в ней и её воздействие на организм индивидуальны и передаются по наследству. Физиологическая потребность в соли у людей ориентировочно оценивается от 6 до 16г/сут.

3) проводят фармакотерапию.

ИСАГ лечат как и обычную АГ (АДср. при ИСАГ так же повышено, как и при обычной АГ).

Лечение АГ у мужчин и у женщин не имеет особых различий, за исключением случаев высокой взаимосвязи у женщин АГ с климактерическим синдромом. В последнем случае требуется консультация гинеколога-эндокринолога и решение вопроса о заместительной гормональной терапии.

Промежуточные точки в лечении АГ– (предупреждение) гипертрофии левого желудочка, массы миокарда ЛЖ, его структурно-геометрического ремоделирования.

Гипертонический криз (ГК)–клинический синдром, проявляющий себя быстрым, резким повышением АД, приводящим к развитию мозговой и/или кардиальной симптоматики: головной боли, головокружению, возбуждению, дрожи во всем теле, сердцебиению, обильному мочеиспусканию в конце криза.

ГК может быть непродолжительным (1-2 часа) или затяжным (до нескольких дней) с развитием симптоматики со стороны зрения и др. систем организма.

У детей и подростков гипертонический криз: первого типа – внезапное повышение АД (АДс > 150 мм рт. ст. и/или АДд > 95 мм рт. ст.) с симптомами со стороны органов мишеней (ЦНС, сердце, почки); второго типа - внезапное повышение АД (АДс > 150 мм рт. ст. и/или АДд > 95 мм рт. ст.) с бурной вегетативной симптоматикой (симпатоадреналовый криз): ГКР, озноб, страх, гиперемия или побледнение лица и др.

Цель лечения ГК -снизить АД в первые 2 часа, но не более чем на 25% от исходных цифр. Далее в течение 2-6 часов снизить АД до нормальных (исходных) цифр. Срочная госпитализация требуется только при очень высоких цифрах АД (более 220/120 мм рт.ст.). Средства помощи при ГК: гипотиазид (лазикс), клофелин, АК (нифедипин), альфа и бета-адреноблокаторы (фентоламин, атенолол), из ИАПФ полезным может оказаться каптоприл.

Таблетированные ЛС целесообразно принимать под язык, в положении полулёжа или сидя. В комнате должно быть тепло (около +21^оС) и тихо.

Выбор препаратов для контроля АД

Уровень АГ	Лекарственная терапия
	В основной популяции	При наличии ассоциированных состояний
АГ І степени	Препарат выбора – ТД Могут назначаться иАПФ, АРА, БАБ, БКК и их комбинации	Выбор препарата из перечисленных проводится с учетом сопутствующей патологии
АГ ІІ степени	Комбинация из двух лекарств (обычно ТД + иАПФ или АРА, или БАБ, или БКК	Лекарства, которые следует принимать с учетом сопутствующей патологии + др. антигипертензивные средства из перечисленных
Целевое АД не достигнуто	Увеличить дозы до максимальных или применять комбинации из 3-4 препаратов

Примечание. При АГ І степени препараты назначаются в минимальных дозах.

Основные группы антигипертензивных ЛС:

-диуретики (ДУ),

-бета-адреноблокаторы (БАБ),

-ингибиторы АПФ (ИАПФ),

-антагонисты кальция (АК),

-блокаторы (ангиотензина II) рецепторов АТ₁(БРА).

ДУ: индапамид, буметанид, гидрохлортиазид, спиронолактон.

Действие ДУ на АД определяется не столько их мочегонным, сколько вазодилатирующим эффектом. При этом нежелательно активируется РААС.

БАБ:

атенолол (тенормин) 25-100 мг 1-2 р/сут, бетаксолол (локрен) 10-20 мг 1 р/сут, бисопролол 2,5-10 мг 1 р/сут, метопролол 100 мг 1 р/сут, небиволол 5 мг 1 р/сут.

БАБ – ослабляют стимулирующее действие КХА на β-адренорецепторы ЮГА, которые опосредуют высвобождение ренина. Но КХА оказывают люсинотропный эффект – улучшают релаксацию ГМК (люсинотропный - от лат.ludere,lusum– играть, надувать).

Бисопролол, карведилол, метопролол, возможно, потенцируют эндотелиальное влияние ИАПФ, поэтому их оптимально применять с ИАПФ.

ИАПФ:

эналаприл 10-20 мг 2 р/сут, лизиноприл 5-20 мг 1 р/сут, периндоприл 4-8 мг 1 р/сут, трандолаприл 2-4 мг 1 р/сут и др.

ИАПФ уменьшают образование основного эффекторного пептида РАС ангиотензина IIиз его неактивного предшественника ангиотензинаI. Уменьшение образования АТIIвызывает рефлекторное усиление высвобождения ренина, под влиянием которого увеличивается образование АТI, который конкурирует с ингибиторами за активные центры АПФ.

Превращение АТ Iв АТIIпроисходит и без участия АПФ, но способность улучшать функцию эндотелия доказана только для ИАПФ и статинов.

АК: амлодипин 5-10 мг 1 р/сут, нифедипин (пролонгированные формы), верапамил 240-480 мг 1-2 р/сут и др.

Эффект лечения в плане профилактики осложнений оценивают через ≥6 месяцев. АК не следует запивать грейпфрутовым соком.

БРА (АРА) – антагонисты рецепторов ангиотензина (блокаторы АТ₁-рецепторов):валсартан (диован) 80-160 мг 1 раз/сут, ирбесартан 150-300 мг 1 раз/сут, лозартан калия (козаар) 50-100 мг 1 раз/сут, телмисартан 20-160 мг 1 раз/сут, эпросартан- 600 мг 1 раз/сут; ольмесартан, тазосартан, фонсартан.

Другие группы антигипертензивных ЛС:

-агонисты имидазолиновых I₁-рецепторов:

физиотенз (моксонидин), рилменидин (альбарел);

-активаторы калиевых каналов:

никорандил (коронель), миноксидил, диазоксид, пинацидил, бимакалим, кромакалим;

-альфа-адреноблокаторы:

селективные α₁-блокаторы: празозин 1;2;5 мг/сут.; доксазин (тонокардин) – 1;2;4;8 мг/сут;

неселективные:

фентоламин (для длительного лечения не используется);

-аналоги ПГI₂:

илопрост;

-антагонисты (рецепторов) вазопрессина – «ваптаны» (англ.vasopressin-receptorantagonists):

эплеренон;

-антагонисты серотониновых рецепторов:

кетансерин;

-антагонисты дофаминовых рецепторов:

фенолдопам;

-антагонисты (рецепторов) эндотелина (подтипов А и В): разрабатываются и проходят КИ:

атрасентан, бозентан, дарусентан, ситаксентан, тезосентан;

-блокаторы вазопептидазы:

омапатрилат (ванлев);

-блокаторы натриевых каналов:

6-йодамилорид;

-ганглиоблокаторы:

бензогексоний (гексаметония бензосульфонат), пентамин (азаметония бромид), арфонад, пахикарпин и др.;

-гипотензивные препараты центрального действия:

симпатолитики: резерпин,

гуанетидина сульфат, бретилий),

агонисты центральных α₂-рецепторов (клонидин, гуанфацин, метилдопа) и агонисты имидазолиновыхI₁-рецепторов (моксонидин, рилменидин);

-ингибиторы нейропептидазы:

омапатрилат;

-прямые антагонисты ренина – «кирены» (низкомолекулярные пептидные вещества):

алискирен Aliskiren(не получили применения ремикирен и эналкирен).

Αльфа₂- центральные агонисты (клонидин и др.), симпатолитики (резерпин) подавляют активность центрального звена СНС и косвенным образом уменьшают высвобождение ренина из ЮГА.

Комбинированные препараты для лечения АГ:

Логимакс = метопролол + фелодипин

Капозид = каптоприл + гидрохлортиазид

Ко-ренитек (Энап Н) = эналаприл+ гидрохлортиазид

Нолипрел = периндоприл + индапамид

Гизаар = лазартан + гидрохлортиазид

Ко-диован = валсартан + гидрохлортиазид

Тарка =трандолаприл+ верапамила гидрохлорид.

Употребление алкоголя в количестве 20-30 г чистого этанола в день для мужчин (что соответствует 50-60 мл водки, 200-250 мл сухого вина, 500-600 мл пива) или половина этих доз для женщин допустимо; препятствует развитию атеросклероза и способствует нормализации АД. Но алкоголь несовместим со многими ЛС для лечения АГ.

Начинать лечение новым препаратом рекомендуется с малых доз и лучше сочетать несколько ЛП, чем увеличивать дозу одного. Предпочтительнее ЛС длительного действия (с маркировкой LP); их следует принимать не разжевывая и не разламывая, и в одно и то же время.